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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113527237A(43)申请公布日2021.10.22(21)申请号202110689076.XC07C67/307(2006.01)(22)申请日2021.06.21C07C69/712(2006.01)C07C221/00(2006.01)(71)申请人上海工程技术大学C07C225/16(2006.01)地址201620上海市松江区龙腾路333号(72)发明人陆晟王晗朱晓磊李波许志勇蒋顺康琳琳茆勇军(74)专利代理机构上海唯智赢专利代理事务所(普通合伙)31293代理人吴瑾瑜(51)Int.Cl.C07D307/85(2006.01)C07C269/06(2006.01)C07C271/16(2006.01)C07C213/08(2006.01)C07C217/22(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种制备艾贝司他的方法、中间体及中间体的制备方法(57)摘要本发明提供一种艾贝司他的制备方法,包括如下步骤:(1)将第一中间体3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸和第二中间体4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯经酰胺缩合后制得第三中间体4‑[2‑(3‑二甲基氨基苯并呋喃‑2‑基‑羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯;(2)将第三中间体脱酯后再经酸调制备得到艾贝司他。该方法原料易得,工艺简洁,反应条件温和,操作方便,收率高,成本低,易于工业化生产。本发明还提供制备艾贝司他的第一中间体和第二中间体及其制备方法。CN113527237ACN113527237A权利要求书1/2页1.一种制备艾贝司他的方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)将第一中间体3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸和第二中间体4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯经酰胺缩合后制得第三中间体4‑[2‑(3‑二甲基氨基苯并呋喃‑2‑基‑羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯;(2)将第三中间体脱酯后再经酸调制备得到艾贝司他。2.根据权利要求1所述的制备艾贝司他的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的脱酯反应的条件为:于25~60℃下,加入含有碱的醇溶液反应25~60分钟;脱酯后用酸调节pH至中性;3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸与碱的摩尔比为1:2‑6。3.根据权利要求2所述的制备艾贝司他的方法,所述的含有碱的醇溶液为含有羟胺的乙醇溶液,其制备方法为,将羟胺盐酸盐溶解于无水甲醇中,加入KOH或NaOH搅拌后去除沉淀并干燥;3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸与盐酸羟胺的摩尔比为1:2~6。4.根据权利要求1所述的制备艾贝司他的方法,其特征在于,步骤(1)中,酰胺缩合反应的条件为:保护气氛下或者不用保护气氛,第一中间体和第二中间体中的一种先用缩合剂和碱活化,然后加入另一种中间体,20~50℃下,反应4~9小时;所使用的有机溶剂包括N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或丙酮,所述的缩合剂包括EDCI/HOBt、DCI/DMAP或HATU,所述的碱包括氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠或三乙胺;活化时间包括10~40分钟;第一中间体、第二中间体、缩合剂和碱的摩尔比为1:0.9‑1.1:1‑1.1:1‑2.5。5.一种合成艾贝司他的中间体,其特征在于,所述中间体为3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸。6.权利要求4所述合成艾贝司他的中间体3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:以2‑(2‑(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)为原料,加入碱,在无氧条件下关环、酯水解生成3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸。7.一种合成艾贝司他的中间体,其特征在于,所述中间体为4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯。8.权利要求7所述中间体4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:S1.4‑羟基苯甲酸甲酯与经Boc保护的2‑溴代乙胺及叔丁基(2‑溴乙基)氨基甲酸酯反应制备得到4‑(2‑((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯;S2.经脱保护得到4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯。9.一种合成艾贝司他的中间体,其特征在于,所述中间体为2‑(2‑(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)。10.权利要求9所述中间体2‑(2‑(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(A)由邻羟基苯酮(14)和2‑氯乙酸甲酯(26)以及碱在有机溶剂中,经过Williamson醚化反应制备得到2‑(2‑乙酰基苯氧基)乙酸甲酯(20);(B)2‑(2‑乙酰基苯氧基)乙酸甲酯(20)在催化剂的作用下,经过卤化取代制备得到2‑[2‑(2‑溴乙酰基)苯氧基]乙酸甲酯(27);(C)‑5~0℃条件下,2‑[2‑(2‑溴乙