天然油菜素内酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113912666A(43)申请公布日2022.01.11(21)申请号202111346547.3(22)申请日2021.11.15(71)申请人湖南科瑞生物制药股份有限公司地址422999湖南省邵阳市新邵县酿溪镇大坪经济开发区财兴路(72)发明人唐杰李凯谢来宾曾权(74)专利代理机构长沙智路知识产权代理事务所(普通合伙)43244代理人陈建国(51)Int.Cl.C07J73/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称天然油菜素内酯的制备方法(57)摘要本发明提供了一种天然油菜素内酯的制备方法，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。该方法路线短，反应绿色环保，而且收率高，克服了传统的全合成过程中侧链手性构造困难、步骤多、收率低的缺陷，是一条全新的可大量合成天然油菜素内酯的路线。CN113912666ACN113912666A权利要求书1/2页1.天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。2.根据权利要求1所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、2,3‑羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转位，得到化合物C；S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。3.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。4.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应温度为0～10℃。5.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述缩酮试剂结构式为：其中，R1、R2、R3分别各自独立为C1‑8烷基、环烷基、苯环中的一种。6.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述催2CN113912666A权利要求书2/2页化剂为HCl、对甲苯磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、丙酸中的至少一种。7.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应体系中的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、氯仿中的至少一种。8.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述氧化剂为戴斯‑马丁氧化剂；和/或，反应温度为0～10℃。9.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化合物。10.根据权利要求9所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，所述硼氢化合物包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的至少一种。3CN113912666A说明书1/7页天然油菜素内酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种天然油菜素内酯的制备方法。背景技术[0002]油菜素内酯(Brassinolide，BL)是20世纪70年代从自然界分离鉴定的一系列超微量内源性植物生长调节剂中的活性最强者，其广谱、高效、安全，生物活性和生理功能与其他已发现的五类植物生长调节剂完全不同。油菜素内酯是植物生长发育所必需的基本调节物质，普遍存在于植物体中，调控着各种植物的生长发育过程。同时有报道，油菜素内酯对人体前列腺增生有着较好的抑制活性，是一种潜在的新药分子。[0003][0004]自1970年J.W.Mitchell发现油菜素内酯及其高生理活性后，其深受世界各国关注，都希望应用于农业生产。由于其重要的作用，各科研工作者一直寻求有效的获取途径。传统的方法都是从油菜花粉中提取，但是含量非常低，科研工作者Grove、Mandava等人从227kg油菜(Brassicanapus)花粉中才提取出4mg的高活性结晶物。由于它在植物体内含量太低，萃取工艺复杂，成本太高，从植物体里分离油菜素内酯，再用于农田，曾被认为是行不通的。各国纷纷研究化学合成天然油菜素内酯(天然芸苔素)及其类似物。[0005]有报道可较容易的获得天然油菜素内酯的类似物—表油菜素内酯和高油菜素内酯：4CN113912666A说明书2/7页[0006][0007]但是天然油菜素内酯的合成相对困难，主要难点在于其侧链的手性构造，特别是24位β甲基的构建。也