非天然糖氨基酸及其衍生物的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114105924A(43)申请公布日2022.03.01(21)申请号202010905663.3(22)申请日2020.09.01(71)申请人兰州大学地址730000甘肃省兰州市城关区天水南路222号兰州大学(72)发明人不公告发明人(51)Int.Cl.C07D309/30(2006.01)C07D405/04(2006.01)C07F7/18(2006.01)C07D407/04(2006.01)C07D309/10(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图3页(54)发明名称非天然糖氨基酸及其衍生物的合成方法(57)摘要本发明提供了一种非天然糖氨基酸类化合物新型的制备方法。利用双金属协同催化，通过手性配体控制，实现了一系列非天然糖氨基酸的高效制备。反应整体收率较高，过程中使用的试剂较为常见易得，且合成过程中步骤简单，操作容易，可以广泛应用于工业，为后期糖氨基酸的生物应用奠定了物质基础。CN114105924ACN114105924A权利要求书1/2页1.本发明涉及一系列非天然糖氨基酸及其衍生物的制备方法。其特征在于利用铜和钯配合物的双金属协同催化的策略，通过手性配体控制，以叔丁基碳酸酯烯糖和醛亚胺酯为原料合成手性非天然糖氨基酸及其衍生物。2.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于所用的铜配合物为六氟磷酸四乙氰铜四氟硼酸盐。3.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于所用的钯配合物为四三苯基膦钯。4.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于所用的配体结构如Ι所示，其中配体L4和L8的反应效果最好。分别使用L4和L8可以得到两种不同构型的手性产物。5.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于所述的叔丁基碳酸酯烯糖的结构为Ⅱ。Ⅱ中R1的结构为Ⅲ中的任一种。Ⅱ中R2的结构为Ⅳ中的任一种。Ⅱ中的波浪线表示对应碳原子的两种构型。6.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于所述的醛亚胺酯的结构为Ⅴ。Ⅴ中的Ar为对氯苯基。Ⅴ中R3为的结构为Ⅵ中的任一种。2CN114105924A权利要求书2/2页Ⅴ中R4的结构为甲基，乙基，叔丁基中的任一种。Ⅴ中氨基酸酯的手性对于本发明中产物糖氨基酸及其衍生物的手性没有影响。7.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于所述的糖氨基酸结构如Ⅶ；其衍生化物的结构如Ⅷ。Ⅶ中的结构分别由L4和L8配体得到。Ⅷ中波浪线处所表示的碳原子手性皆与对应的原料手性一致。3CN114105924A说明书1/7页非天然糖氨基酸及其衍生物的合成方法技术领域[0001]本发明设计利用双金属协同催化的策略，通过手性配体控制，实现了一系列非天然糖氨基酸及其衍生物的高效制备，属于技术发明领域。背景技术[0002]糖氨基酸是碳水化合物和氨基酸的杂合结构，可用于生成潜在的糖模拟物和肽模拟。糖氨基酸聚集成多肽，可以提高多肽的水溶性及蛋白/蛋白的相互作用。自然界亦存在糖氨基酸，并有许多不同的类型，如熟知的唾液酸和O/N-聚糖，它们在细胞与细胞之间的相互作用和细胞内的相互作用都表现出重要的生物学活性，其中包括转移，感染，炎症和癌症等方面。由于天然的O/N-聚糖在糖苷酶和酸性生理环境下不稳定，人们开发出了α-氨基酸基团通过碳键与糖基序的异头碳原子相连的分子结构，即碳-糖氨基酸。相关研究表明，碳-糖氨基酸和碳-糖肽显示出有趣的溶液构象，并与天然类似物有着相似的生物学活性。尤其一些碳糖氨基酸能够显着改善了其生物学性能，以此开发了治疗某种疾病的特定药物，例如抗流感药物达菲；同时，碳-糖氨基酸，由于其杂合了糖和氨基酸，多官能团性质，使得其存在着巨大的结构和功能的多样性。目前由于这类化合物的结构复杂，合成困难，进而限制了其相关生物学意义的研究。本专利解决了该类化合物难以制备的问题，为后续的生物学研究奠定了物质基础。发明内容[0003]本发明利用双金属协同催化、手性配体控制的方法，实现了一系列非天然糖氨基酸及其衍生物的高效制备。反应整体收率较高，过程中使用的试剂较为常见易得，且合成过程中步骤简单，操作容易，可以广泛应用于工业生产，为后期糖氨基酸的生物应用奠定了物质基础。[0004]非天然糖氨基酸及其衍生物的合成的技术路线如图1：[0005]Cu(I)为六氟磷酸四乙氰铜四氟硼酸盐；配体L的结构如图2[0006]图1中波浪线处所表示的碳原子手性皆与原料手性一致。[0007]0004-6中双羟基的手性与底物具体构型有关。[0008]可合成的部分非天然糖氨基酸及其衍生物的结构如图3和图4。[0009]0008中核磁谱图数据如下。0008-11HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.97(ddd,J＝10.5,4.1,2.2Hz,1H),5.86–5.75(m,1H),5.1