使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114436950A(43)申请公布日2022.05.06(21)申请号202210376868.6C07C229/34(2006.01)(22)申请日2022.04.12C07D213/64(2006.01)C07F1/02(2006.01)(71)申请人凯莱英生命科学技术（天津）有限公C07C209/84(2006.01)司C07C211/48(2006.01)地址300457天津市滨海新区天津经济技术开发区第七大街71号(72)发明人洪浩肖毅熊正常董长明袁龙王学智居柏行曹鹏伟张鹏张静张宇刘凯(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240专利代理师白雪(51)Int.Cl.C07D213/55(2006.01)C07C227/16(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法(57)摘要本发明提供了一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法。该方法包括步骤S1，将酯类底物与芳基烷基氨基锂进行锂化反应，得到中间体；步骤S2，将中间体与烷基化试剂进行烷基化反应，得到烷基化酯类化合物。应用本发明的技术方案，通过使用成本较低的芳基烷基氨基锂试剂作为大位阻碱进行酯基烷基化反应，反应过程中副产物少，选择性高，可以得到与市售的LDA和LiHMDS相当甚至更优异的收率，而且该类芳基烷基氨基锂试剂成本较低，其芳基烷基胺前体的稳定性较高，反应完成后可以通过萃取蒸馏等较为简单的方式进行回收，从而制备回收大位阻碱芳基烷基氨基锂，进一步降低成本，在大规模生产中更有优势。CN114436950ACN114436950A权利要求书1/2页1.一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法，其特征在于，所述烷基化方法包括：步骤S1，将酯类底物与芳基烷基氨基锂进行锂化反应，得到中间体；步骤S2，将所述中间体与烷基化试剂进行烷基化反应，得到烷基化酯类化合物；其中，R1，R2，R3，R4，R5分别独立地选自H原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的脂肪基、取代或未取代的芳杂环；且取代或未取代的所述芳基中的苯环上的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子、S原子或羰基取代，取代或未取代的所述脂肪基中的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子或S原子取代；X选自磺酰氧基或卤素原子；R选自CC的取代或66~20未取代的芳基；R选自CC的直链或支链烷基、CC的环烷基。71~103~102.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，取代或未取代的所述脂肪基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；取代或未取代的所述芳基为取代或未取代的CC的芳基。6~203.根据权利要求1或2所述的烷基化方法，其特征在于，所述取代或未取代的烷基为取代或未取代的CC的直链或支链烷基；所述取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C1~103~C的环烷基；所述取代或未取代的烯基为取代或未取代的CC的直链或支链烯基；所述取102~10代或未取代的炔基为取代或未取代的CC的直链或支链炔基；取代的所述脂肪基中携带2~10的取代基选自CC的烷基。1~54.根据权利要求1或2所述的烷基化方法，其特征在于，所述磺酰氧基选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；所述卤素原子选自氯、溴或碘。5.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述酯类底物中，R1为H原子，R2选自、、，其中m为13的整数，m个R以及R和R分别各自独~8910立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。6.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述芳基烷基氨基锂中，R6为苯基，R7选自甲基、正丙基或环己基。2CN114436950A权利要求书2/2页7.根据权利要求5所述的烷基化方法，其特征在于，所述酯类底物为，且R6为苯基，R7为甲基；或者，所述酯类底物为，且R6为苯基，R7为环己基；或者，所述酯类底物为，且R6为苯基，R7为正丙基；其中Me为甲基，Bn为苄基。8.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，在所述步骤S1之前，所述烷基化方法还包括采用以下方法之一制备所述芳基烷基氨基锂的步骤：方法一：通过芳基烷基胺与正丁基锂反应制备所述芳基烷基氨基锂；方法二：通过芳基烷基胺与还原剂和锂反应制备所述芳基烷基氨基锂；其中，所述还原剂为苯乙烯和/或异戊二烯。9.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述芳基烷基氨基锂与所述酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1；所述步骤S2中，所述烷基化试剂与所述酯类原料的摩尔比为（1.0~4.0）:1。10.根据权利要求9所述的烷基化