一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115010621A(43)申请公布日2022.09.06(21)申请号202210867583.2(22)申请日2022.07.21(71)申请人山东百启生物医药有限公司地址261072山东省潍坊市高新区健康东街以南高新二路以东研发中心E座303室(72)发明人吴冬冬薛欢郭立涛(74)专利代理机构济南克雷姆专利代理事务所(普通合伙)37279专利代理师张玉玲(51)Int.Cl.C07C253/20(2006.01)C07C255/50(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法(57)摘要本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法.本发明以3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸为原料，经还原、溴化等一系列反应获得4‑溴‑3‑甲基苯甲腈。本发明反应合成成本较低，后处理操作和纯化方法简单，收率较高，保证了市场4‑溴‑3‑甲基苯甲腈供应需求，也为其工艺化生产提供了思路和方向。CN115010621ACN115010621A权利要求书1/1页1.一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，其反应路线为：2.根据权利要求1所述的一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：(1)中间体4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸的合成将氢氧化钠溶于去离子水中，加入3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸，搅拌，硅藻土过滤，滤液加入二氯甲烷搅拌，分液，将水相中加入乙醇，加热至60‑65℃时，关闭加热，加入钯炭，然后滴加水合肼，滴毕，反应完全，硅藻土抽滤，旋蒸除去乙醇，剩余液体用稀盐酸调节pH＝4，抽滤，淋洗，滤饼烘干得淡黄色固体4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸；(2)中间体3‑甲基‑4‑溴苯甲酸的合成将4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸加入到水和1,4‑二氧六环的混合溶液中，再加入氢溴酸，回流反应15‑20分钟后将混合物冷却至0‑5℃，滴加NaNO2的水溶液，温度仍保持在0°‑5℃，继续加入CuBr，搅拌15‑20分钟后加热至60℃反应1‑2h，反应完毕，降温至20‑30℃，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得白色粉末3‑甲基‑4‑溴苯甲酸；(3)目标产物4‑溴‑3‑甲基苯甲酰胺的合成加入3‑甲基‑4‑溴苯甲酸、氯化亚砜于反应瓶中，搅拌溶解后加热回流反应，反应完全，冷却，减压浓缩得稠状物，向稠状物中加入乙腈，溶解后滴加至预先冰浴下的氨水中，滴毕，室温反应，反应完全，浓缩蒸干乙腈，得到米白色固体，过滤，滤饼用水淋洗，得白色晶状固体；真空干燥至恒重，得白色晶体粉末4‑溴‑3‑甲基苯甲酰胺；(4)目标产物4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成将化合物4‑溴‑3‑甲基苯甲酰胺溶解于氯化亚砜中，回流，经检测反应完毕，减压浓缩，将残余物缓慢倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相，保持pH＝6‑7，分层，取有机相，干燥，减压浓缩至浆状，过滤，干燥得白色晶体粉末4‑溴‑3‑甲基苯甲腈。3.根据权利要求2所述的一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，以质量比计，3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸：钯碳：水合肼＝1：0.01‑0.03：06‑0.8。4.根据权利要求2所述的一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，以摩尔比计，4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸：亚硝酸钠＝1：0.8‑1.2。5.根据权利要求2所述的一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，步骤(2)中水与1,4‑二氧六环的体积比为2：1。2CN115010621A说明书1/4页一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法。背景技术[0002]脂肪酸合酶(FAS)是对内源性脂肪生成而言关键的酶，并在脂质和碳水化合物细胞代谢的关键中间体的调节中起重要作用。FAS在具有高代谢活性的组织(例如肝、脂肪组织和脑)中高度表达，并有充分的理由相信，FAS抑制剂在外周组织中造成有益的代谢效应。另外，下丘脑中的FAS的抑制可能导致食物摄入减少。此外，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒复制中起重要作用，从而提示FAS是抗病毒疗法的靶标。FAS的表达在许多癌症中极大提高，并有证据表明，肿瘤细胞存活需要有效的脂肪酸合成。[0003]STAT3参与肿瘤微环境的多个方面为癌症的发展提供有力环境，主要包括以下几个方面：体液因子的产生，与纤维母细胞、脂肪细胞及巨噬细胞相互作用，促进免疫抑制，将炎症与癌症相连及肿瘤血管发生。STAT3在促进免疫抑制方面不仅受IL‑6、IL‑10家族的调控，还可以受其它细胞因子例如IL‑23的调控，IL‑23在多种实体瘤中过表达，是导致结肠癌和螺旋