一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115160134A(43)申请公布日2022.10.11(21)申请号202210958039.9(22)申请日2022.08.10(71)申请人无锡科华生物科技有限公司地址214400江苏省无锡市江阴市东盛西路6号A5-1(72)发明人顾徐君魏旭(51)Int.Cl.C07C67/22(2006.01)C07C67/08(2006.01)C07C69/76(2006.01)C07C253/30(2006.01)C07C255/50(2006.01)C07C51/08(2006.01)C07C63/70(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。以4‑溴‑2‑氟苯甲腈为原料与丙二酸二酯取代脱羧反应，随后与甲醇进行醇解，蒸馏得到4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯。本发明反应步骤短，三废少，反应条件相对温和且连续，产品纯度高达99.5％，并通过筛选不同的酸和甲醇比例，确保亚胺酸甲酯副产物最少，从而提高收率。CN115160134ACN115160134A权利要求书1/1页1.一种4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将4‑溴‑2‑氟苯甲腈、相转移催化剂18‑冠‑6‑醚、氯化钙和丙二酸二酯在环丁砜中混合，升温反应得到4‑溴‑2‑甲基苯腈；第二步：将4‑溴‑2‑甲基苯腈在酸存在下，甲醇和水混合溶剂中升温反应，得到4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯粗品，随后减压蒸馏得到4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，丙二酸二酯选自丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。3.根据权利要求1所述4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述4‑溴‑2‑氟苯甲腈、18‑冠‑6‑醚、氯化钙和丙二酸二酯摩尔比为1：0.05‑0.10：2.50‑3.50：0.95‑1.00。4.根据权利要求1所述4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，酸选自98％浓硫酸或10mol/L氯化氢/甲醇溶液。5.根据权利要求1所述4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，水的量为原料4‑溴‑2‑甲基苯腈1.5‑2.0当量。6.根据权利要求1所述4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4‑溴‑2‑甲基苯腈、酸与甲醇摩尔比为1：2.5‑14：5‑20。7.根据权利要求1所述4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述产品纯化减压蒸馏接收主馏份温度为85‑93℃，压力为13‑16torr。2CN115160134A说明书1/4页一种4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。背景技术[0002]4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯，CAS：99548‑55‑7，英文名称：Methyl2‑methyl‑4‑bromobenzoate，主要应用于医药或农药等生理活性化合物的中间体，如可用于苯并呋喃类药物或苯并氮杂卓类衍生物药物的重要原料。此外，4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯还是广泛的有机砌块化合物，其结构含溴、酯基均可增加或替换其它官能团。[0003]4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯是合成异唑啉类杀虫剂(Fluralaner)的重要中间体，Fluralaner是一种体外寄生是药，可有效杀除虱子和跳蚤。其中Fluralaner化学式如下：[0004][0005]4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯合成的方法并不多，主要路线[JournalofOrganicChemistry,1962,vol.27,p.1426‑1430]报道采用2‑甲基‑4‑硝基苯腈先对硝基还原，随后桑德迈尔反应得到溴代物，随后酸性条件下氰基水解，最后氯化亚砜酯化得到。反应方程式如下：[0006][0007]该路线步骤长，其步骤有还原(试剂相对昂贵)及重氮化(安全生产存在隐患)，成本相对较高，不利于规模性生产。[0008]针对上述方法的不足，本发明采用流程简便，步骤短，反应连续，三废少，总收率高的制备方法，适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。发明内容[0009]为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法。3CN115160134A说明书2/4页以4‑溴‑2‑氟苯甲腈为原料与丙二酸二酯取代脱羧反应，随后与甲醇进行醇解，蒸馏得到4‑溴‑2‑甲基苯甲酸甲酯。本发明反应步骤短，三废少，反应条件相对温和且连续，产品纯度高达99.5％，并通过筛选不同的酸和甲醇