五环三萜类天然产物的合成及其应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115626947A(43)申请公布日2023.01.20(21)申请号202211185469.8(22)申请日2022.09.27(71)申请人中山大学地址510275广东省广州市海珠区新港西路135号申请人新疆红帆生物科技有限公司(72)发明人黄漫娜洪鹏王英明高新万一千(74)专利代理机构广州科粤专利商标代理有限公司44001专利代理师蒋欢妹刘明星(51)Int.Cl.C07J63/00(2006.01)A61P13/08(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图1页(54)发明名称五环三萜类天然产物的合成及其应用(57)摘要本发明公开了一种五环三萜类天然产物的合成方法及其应用，从易得的前体物质熊果酸、齐墩果酸或桦木脑出发，关键步骤采用了Tempo‑NaClO‑KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下快速高效选择性氧化伯醇，从而避免了对中间产物中仲醇的保护与脱保护步骤，简化了合成路线，缩短了反应时间并大大提高了反应收率，大大降低了系列五环三萜类天然产物的生产成本。CN115626947ACN115626947A权利要求书1/1页1.五环三萜类天然产物的合成方法，其特征在于，以熊果酸、齐墩果酸或桦木脑作为原料，采用了Tempo‑NaClO‑KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下选择性氧化伯醇为醛，然后在催化剂作用下和乙二硫醇反应生成二硫缩醛，然后将二硫缩醛还原为甲基最终得到α‑香树脂醇、β‑香树脂醇或羽扇豆醇。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当五环三萜类天然产物为羽扇豆醇时，合成方法包括以下三步：(1)以桦木脑为原料，在有机溶剂和缓冲溶液中通过Tempo‑NaClO‑KBr氧化体系选择性的将伯醇氧化为醛，反应温度为‑10‑50℃，原料与Tempo‑NaClO‑KBr氧化体系中Tempo、NaClO、KBr的摩尔比为1:(0.01‑1):(1‑3):(0.01‑1)；所述的缓冲溶液为碳酸钠与碳酸氢钠的任意一种或者两种配成的水溶液，其pH值范围为8‑11；(2)步骤(1)得到的产物溶于溶剂中，加入催化剂和乙二硫醇，催化剂选自对甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、十二烷基苯磺酸、碘中的任意一种或几种，反应温度为‑10‑50℃，得到产物；(3)步骤(2)得到的产物在有机溶剂中通过还原剂将二硫缩醛还原为甲基，最终得到羽扇豆醇；还原剂选自雷尼镍、锌粉、钯碳、氯化钯/三乙基硅烷中的任意一种或几种，反应温度为30‑200℃。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中温度为‑5‑30℃，缓冲溶液pH为9‑10，步骤(2)中温度为‑5‑30℃，步骤(3)中温度为50‑150℃。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈中的任意一种或几种。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂选自盐酸、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙酸、氯仿中的任意一种或几种。6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙腈中的任意一种或几种。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当五环三萜类天然产物为α‑香树脂醇或β‑香树脂醇时，在氧化伯醇为醛前，还包括将原料熊果酸或齐墩果酸中羧基还原为羟基的步骤：以熊果酸或齐墩果酸为原料，在有机溶剂中经过还原剂在40‑200℃将原料里的羧基还原为羟基，得到产物；还原剂选自氢化锂铝、红铝溶液、二异丁基氢化铝中的任意一种或几种。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，还原温度为60‑150℃。9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种或几种；原料与有机溶剂的质量比为1:10‑50；原料与还原剂的摩尔比为1:2‑10。10.β‑香树脂醇在制备抗良性前列腺增生药物的应用。2CN115626947A说明书1/10页五环三萜类天然产物的合成及其应用技术领域：[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种五环三萜类天然产物的合成及其应用。背景技术：[0002]五环三萜类化合物(PTs)是最重要的天然生物活性产物之一，广泛分布于植物界。其中α‑香树脂醇、β‑香树脂醇和羽扇豆醇是PTs家族代表性成员，因其在降血脂、抗炎、抗肿瘤、抗菌抗病毒等方面具有的生物活性而备受关注。[0003][0004]如今，五环三萜类化合物的获取方式大体上主要分为三类：从植物中提取、微生物合成以及化学合成。植物中的萜类含量非常低，提取步骤复杂、成本高昂，收率不理想，因此，直接从植物