一种微管解聚剂及其制备方法和用途.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115772130A(43)申请公布日2023.03.10(21)申请号202111052529.4A61P35/02(2006.01)(22)申请日2021.09.08(71)申请人四川大学华西医院地址610000四川省成都市武侯区国学巷37号(72)发明人杨林玉(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222专利代理师李高峡张娟(51)Int.Cl.C07D239/94(2006.01)A61K31/517(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书4页说明书39页附图3页(54)发明名称一种微管解聚剂及其制备方法和用途(57)摘要本发明提供了一种微管解聚剂及其制备方法和用途，涉及医药化学领域。该微管解聚剂是式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。该微管蛋白解聚剂是秋水仙碱结合位点的微管蛋白解聚剂，其抗肿瘤活性依赖于异羟肟酸基团；该化合物对多种肿瘤细胞均有良好的抑制作用，具有广谱抗肿瘤作用；并且对于耐药肿瘤细胞同样表现出良好的抑制作用；该可用于制备治疗肿瘤以及耐药肿瘤的药物。同时，该化合物代谢稳定性好、毒副作用小、安全性好。本发明化合物克服了现有微管蛋白解聚剂毒副作用大，对于耐药肿瘤效果较差的缺陷，具有良好的应用前景。CN115772130ACN115772130A权利要求书1/4页1.式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：其中，R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基、5～6元芳基；或者，R3、R4连接形成3～10元环烷基；R5选自C1～C8烷氧基、羟基、‑N(H)R6；R6选自氢、羟基、氨基；当R1选自甲基、R2选自甲基、R3和R4同时为氢时，R5不选自C2烷氧基或N(H)OH。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：R1、R2分别独立选自氢、C1～C3烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；R5选自C1～C2烷氧基、羟基、‑NH2、‑N(H)OH、‑N(H)NH2；当R1选自甲基、R2选自甲基、R3和R4同时为氢时，R5不选自C2烷氧基或N(H)OH。3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式II所示：其中，R1选自氢或C1～C3烷基；R2选自C1～C3烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式III所示：2CN115772130A权利要求书2/4页其中，R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：R3、R4分别独立选自氢、甲基、丙基、丁基、异丙基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。6.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式IV所示：其中，R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：3CN115772130A权利要求书3/4页8.权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备微管蛋白解聚剂中的用途；优选地，所述微管蛋白解聚剂为与微管蛋白秋水仙碱位点结合的微管蛋白解聚剂。4CN115772130A权利要求书4/4页9.权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备治疗肿瘤和/或具有耐药性的肿瘤的药物中的用途；优选地，所述肿瘤为卵巢癌、结肠癌、结直肠癌、急性髓系白血病、急性单核细胞白血病、乳腺癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、髓性单核细胞白血病、外周淋巴瘤。10.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得