一种吡唑类化合物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115819349A(43)申请公布日2023.03.21(21)申请号202211548292.3(22)申请日2022.12.05(71)申请人河北康泰药业有限公司地址061000河北省沧州市沧州经济开发区九河东路21号(72)发明人李金岭李金波杨光(74)专利代理机构南昌大牛知识产权代理事务所(普通合伙)36135专利代理师刘俊文(51)Int.Cl.C07D231/40(2006.01)A61K31/415(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图4页(54)发明名称一种吡唑类化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于医药合成领域，具体涉及一种吡唑类化合物及其制备方法和应用。该吡唑类化合物的结构如式I所示，R1为Cl或F；R2为H、Br、Cl或甲基。本发明提出了一种CDK9‑HDAC双重抑制剂，可显著诱导LSCs分化并能抑制AML细胞增殖，并且在低纳摩尔浓度下表现出对CDK9、HDAC1、HDAC2和HDAC3的有效和选择性抑制作用。此外，还具有较好的口服生物利用度，为靶向LSCs治疗AML提供了一种新的策略。CN115819349ACN115819349A权利要求书1/2页1.一种吡唑类化合物，其结构如式I所示：R1为Cl或F；R2为H、Br、Cl或甲基。2.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，其结构如1‑8中的一种所示：3.一种权利要求1或2所述的吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，2CN115819349A权利要求书2/2页4.权利要求1或2所述的吡唑类化合物在制备CDK9和HDACs双重抑制剂中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，HDACs为HDAC1、HDAC2和HDAC3。6.权利要求1或2所述的吡唑类化合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的吡唑类化合物，还包括药用载体或赋形剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液或口服液。9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为崩解剂或粘合剂。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为乙醇酸淀粉钠或羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为微晶纤维素或羟甲基纤维素。3CN115819349A说明书1/12页一种吡唑类化合物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于医药合成领域，具体涉及一种吡唑类化合物及其制备方法和应用。背景技术[0002]急性髓性白血病(AML)是一种异质性克隆性疾病，其特征是骨髓中成髓细胞的增殖和积累，最终导致造血功能障碍。不幸的是，接受现有疗法的AML患者的复发率很高。白血病干细胞(leukemiccancerstemcell,LSCs)是白血病发生和发展的关键参与者，被认为是导致白血病复发和耐药的主要原因。最新研究表明，在诊断时检测到的大量LSC可能与白血病患者治疗后复发的高风险和较差的生存率相关，而在诊断时准确检测LSCs对于白血病患者的治疗非常有用。因此，需要开发新的有效的抗AML疗法，即针对LSCs的治疗策略。DNA和染色质修饰对AML发病机制至关重要，它们与异常的表观遗传事件密切相关，这将增强癌基因表达、阻断分化和积累LSC。越来越多的研究结果表明，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一个重要的表观遗传蛋白家族，对LSC的维持至关重要。靶向HDACs被认为是治疗AML的有希望和有效的化疗解决方案。[0003]此外，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其催化能力取决于与特定细胞周期蛋白的结合。一些CDK(CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)在调节细胞周期进程中发挥着关键作用，同时还确定了另一个调节转录CDK家族，包括CDK7和CDK9。CDK9作为延伸因子P‑TEFb的催化活性部分，它可以磷酸化RNApolII的丝氨酸2(ser2)残基，是有效转录延伸所必需的。最新研究表明，CDK9被认为是治疗癌症的有希望的靶点。发明内容[0004]基于先前的文献研究，本发明提出CDK9和HDACs双重抑制剂将对AML的治疗提供协同作用；两者可能不仅与调节癌细胞的表观遗传学密切相关，而且还可能诱导癌症干细胞的分化。基于上述研究，本发明制备了一系列的CDK9‑HDAC双重抑制剂，研究发现，其可显著诱导LSCs分化并能抑制AML细胞增殖，并且在低纳摩尔浓度下表现出对CDK9、HDAC1、HDAC2和HDAC3的有效和选择性抑制作用。此外，还具有较好的口服生物利用度，为靶向LSCs治疗AML提供了一种新的策略。制备为药物或药物组合物(剂型可以为注射液或口服液等)时，还可以包括药用