阳离子脂质化合物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115872893A(43)申请公布日2023.03.31(21)申请号202111142786.7C07C231/12(2006.01)(22)申请日2021.09.28A61K9/51(2006.01)A61K31/7088(2006.01)(71)申请人合肥阿法纳生物科技有限公司A61K47/18(2006.01)地址230601安徽省合肥市经济技术开发A61K47/22(2006.01)区芙蓉路268号合肥创新创业园8#(1#A)一层1001(72)发明人王育才苏义坦陈凯歌张政张佳晨(74)专利代理机构广州广典知识产权代理事务所(普通合伙)44365专利代理师曾银凤万志香(51)Int.Cl.C07C233/83(2006.01)C07D295/13(2006.01)C07C231/02(2006.01)权利要求书3页说明书20页附图4页(54)发明名称阳离子脂质化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种具有式(1)所示结构的阳离子脂质化合物及其制备方法和应用。该阳离子脂质化合物可用于构筑结构稳定的阳离子脂质体，并且进一步形成阳离子脂质体/mRNA复合物，可以高效地促进未做任何化学修饰的或者保护的mRNA实现内涵体逃逸，细胞转染，淋巴结富集，从而最终实现mRNA在目标细胞的高效翻译。该阳离子脂质体/mRNA复合物的逃逸效率高，淋巴结和肿瘤部位靶向能力强，能够有效提高mRNA的递送和转染效率，并且具有细胞和体内毒性低，生物兼容性高，适合多次给药等优点，在mRNA疫苗方面的具有重要应用前景。CN115872893ACN115872893A权利要求书1/3页1.具有式(1)所示结构的阳离子脂质化合物：其中：环A选自C6～C10芳基；1212R、R分别独立地选自：H，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，或者R、R和与其相连的氮原子一起形成3～8元杂环基；所述3～8元杂环基可以独立任选地被一个或多个R5取代；3R选自：C1～C6亚烷基；44各R分别独立地选自：C8～C30烷基，C8～C30不饱和链烃基；所述R中的C8～C30烷基和C86～C30不饱和链烃基可以分别独立任选地被一个或多个R取代；5R选自：H，C1～C6烷基；6R选自：H，卤素，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C3～C6环烷基，C6～C10芳基，5‑10元杂芳基；X选自：‑CO2‑，‑CONH‑，‑NHCO‑，‑SO2NH‑；n选自：2、3、4。2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，n为2，环A选自如下结构：3.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，具有式(II)所示结构：其中，Z为O或者NH。4.根据权利要求1‑3任一项所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，R1、R2分别独立地选12自：C1～C3烷基，或者R、R和与其相连的氮原子一起形成5～6元杂环基或者C1～C3烷基取代的5～6元杂环基。2CN115872893A权利要求书2/3页5.根据权利要求1‑3任一项所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，R1和R2分别独立地选自：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，环丁基，戊基，环戊基，己基，环己基；或者R1、R2和与其相连的氮原子一起形成如下基团：哌啶基，四氢吡咯基、吗啉基、哌嗪基、4‑甲基哌嗪基；和/或，R3选自：亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基。6.根据权利要求1‑3任一项所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，各R4分别独立地选自：C10～C20烷基，C10～C20不饱和链烃基；4优选地，各R分别独立地选自：‑(CH2)7CH3，‑(CH2)9CH3，‑(CH2)11CH3，‑(CH2)13CH3，‑(CH2)15CH3，‑(CH2)17CH3，‑(CH2)19CH3，‑(CH2)4(CH＝CH)(CH2)7CH3，‑(CH2)8(CH＝CH)(CH2)5CH3，‑(CH2)8(CH＝CH)(CH2)7CH3，‑(CH2)8(CH＝CH)(CH2)9CH3，‑(CH2)8(CH＝CH)CH2(CH＝CH)(CH2)2CH3，‑(CH2)8(CH＝CH)CH2(CH＝CH)(CH2)4CH3，‑(CH2)8(CH＝CH)CH2(CH＝CH)(CH2)6CH3。7.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，选自如下化合物：8.一种具有式(II)所示结构的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：在缩合剂和催化剂的作用下，均三苯甲酸与式(III)所示的胺类化合物反应，得到式(IV)所示的中间体化合物；步骤2：在缩合剂和催化剂的作用下，式(IV)所示的中间体化合物与R4NH2或者R4OH反应，即得所述具有式(II)所示结构的阳离子脂质化合物；其反