细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索.docx

细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索帕金森病(PD)主要症状包括静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势平衡障碍等，病理变化主要为黑质致密部(DSN)和多巴胺(DA)能神经元选择性变性〔1〕。PD病情呈渐进性的加重过程，患者晚期生活无法自理，最终死于肺部感染等并发症。PD在中老年人群发病率很高，流行病学调查显示〔2〕，55岁以上人口PD患病率为1.4%，在75岁以上人口达3.4%。PD被发现以来其病因到目前仍不明确，有关病因的假说主要有遗传学说和环境毒素学说。随着研究水平的提高，从细胞凋亡理论探索PD的发病机制近几年受到了国内外学术界的关注。1PD研究中已克隆出的相关基因与细胞凋亡〔3〕见表1。这些基因的发现能够解释家族性PD的病因，但家族性PD占PD病人的总数还不到10%，其余的大部分都是散发性PD，很难确定其中的遗传因素。环境毒素学说的提出最早开始于1?甲基?4?苯基?1，2，3，6?四氢吡啶(1?methyl?4?phenyl?1，2,3,6?tetrahydropyridine，MPTP)毒性作用的发现〔4〕。人类和非灵长类动物给予MPTP后引起PD的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、DA能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。另外，除草剂和杀虫剂的使用与PD的发生呈正相关。鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。在动物实验中发现，静脉注射鱼藤酮可以选择性造成DA能神经元的死亡，残存神经元内形成一种被称为Lewy小体的物质，并且动物出现类似PD运动障碍的症状〔5〕。这都表明在散发型PD的发病过程中环境因素可能起着重要的作用。虽然遗传学说和环境毒素学说都各有依据，但彼此不能互相否定。许多遗传学的研究不能排除亲缘关系较近的人群受共同生活环境的影响;而环境毒素学说也不能解释为什么接触毒素后仅有少数人出现了PD症状。这就产生了另外一个假说，即大部分PD是在一定的遗传背景下受环境毒素侵害而发病的，但这一学说有待于相关研究的证实。PD的发病机制尚未明确。目前有关PD发病机制的假说有氧化应激、线粒体损伤、神经兴奋毒性、神经营养缺失、蛋白水解应激、免疫异常、炎症反应、多巴胺转运体失活、α?synuclein异常沉积和细胞凋亡等，其中神经兴奋毒性、氧化应激和细胞凋亡学说较受重视〔6〕。神经兴奋毒性学说认为兴奋型神经递质如谷氨酸(Glu)等大量释放，通过激动α?氨基羟甲恶唑丙酸(AMPA)受体及N?甲基D天门冬酸(NMPA)受体和代谢型Glu受体以及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道造成胞内钙超载，最终通过一系列机制导致细胞死亡。氧化应激学说认为PD是由于神经细胞氧化磷酸化过程中所产生的自由基过多或自由基清除功能减弱导致过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。PD的发病因素如氧化应激、抗氧化功能缺失和线粒体功能损伤等均可在不同水平诱导神经细胞凋亡〔1〕。表1已克隆的PD相关基因基因名称遗传方式基因位点染色体位点α?synuclein显性遗传PARK1(28)4q21?q23Parkin隐性遗传PARK2(58)6q25.2?27未命名显性遗传PARK3(74)2p13α?synuclein显性遗传PARK4(30，31)4qUchL1显性遗传PARK5(59)4p14未命名隐性遗传PARK6(75)1p35?p36DJ?1隐性遗传PARK7(76)1p36未命名显性遗传PARK8(77)12p11q13.1未命名隐性遗传PARK9(78)1p36未命名迟发易患基因PARK10(79)1p32NR4A2易患基因NA(80)2q22?23Synphilin?1易患基因NA(81)5q23.1?23.3Tau易患基因NA(40)17q21细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)，它是上世纪70年代提出的一种不同于坏死的细胞死亡方式，是有核细胞在一定条件下通过启动自身内部机制，即主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程，维持组织细胞内环境稳态、将一些多余细胞清除的必不可少机制〔7〕。然而，PCD也是一种病理现象，如在神经退行性疾病中发现有大量的神经元发生凋亡〔1,2〕。PCD是受基因调控的主动的细胞自杀现象，调控PCD的基因有：p53基因、Bcl?2基因家族、c?myc基因和survivin基因等。关于PCD过程中信号转导系统，目前认为主要通路有两条：膜受体通路和线粒体通路。这两条通路的下游途径都是通过激活caspase级联反应，最终导致细胞死亡〔8〕。2PD神经元凋亡的主要诱发因素〔9〕目前大量的研究表明氧化应激可能在PD的发生、神经细胞最终凋亡中发挥重要作用。自由基的生成主要有以下几个方面：①过氧化氢(H2O2)是DA代谢过程中产生的正常代谢副产物。酪氨权羟化酶(TH)催化生成DA