吡咯烷类新型脂质化合物、其制备方法、组合物及应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115925604A(43)申请公布日2023.04.07(21)申请号202111110832.5A61P25/00(2006.01)(22)申请日2021.09.22A61P31/00(2006.01)A61P35/00(2006.01)(71)申请人广州谷森制药有限公司A61P37/02(2006.01)地址510670广东省广州市黄埔区光谱中B82Y5/00(2011.01)路11号2栋1单元501房号B82Y30/00(2011.01)(72)发明人黄才古徐天祥B82Y40/00(2011.01)(51)Int.Cl.C07D207/16(2006.01)C07D401/12(2006.01)A61K9/51(2006.01)A61K48/00(2006.01)A61K47/22(2006.01)A61K47/28(2006.01)A61K47/24(2006.01)A61P3/00(2006.01)A61P9/00(2006.01)权利要求书3页说明书74页(54)发明名称吡咯烷类新型脂质化合物、其制备方法、组合物及应用(57)摘要本发明公开了一种如式A所示的新型吡咯烷类化合物，或其异构体、或其N‑氧化物、或其药学可接受的盐、前药。还公开了上述吡咯烷类化合物的制备方法、组合物及应用。该类化合物作为阳离子脂质，适用于核酸递送的药物组合物，可实现更优的稳定性、pKa值和药物的细胞内递送效率，其中式A如下。CN115925604ACN115925604A权利要求书1/3页1.一种如式A所示的吡咯烷类化合物，或其异构体、或其N‑氧化物、或其药学可接受的盐、前药；其中：L1选自以下结构：‑C‑、‑O(C＝O)‑、‑(C＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑O‑、‑S(O)X‑、‑S‑S‑、‑C(＝O)S‑、‑SC(＝O)‑、‑N‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑N‑，L2选自以下结构：‑C‑、‑(C＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑S(O)X‑、‑C(＝O)S‑、‑C(＝O)‑N‑；R1和R2各自独立地为C6‑C24烷基或C6‑C24烯基，所述的烃基链任意的被一个或多个酯键或醚键连接；R3和R4各自独立地为C1‑C12烷基或C1‑C12烯基，或R3和R4彼此结合形成4至10元杂环，所述杂原子包括N、O、S中的一种或多种杂原子，所述杂环任选地被1‑6个杂原子取代；X为C、N、O、S、‑S‑S‑；M为C1‑C12烷基或C1‑C12烯基；x为0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中L1为‑O(C＝O)‑或‑O‑中的一种，L2为‑C‑或‑C(＝O)‑中的一种。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：其中R1和R2或两者具有以下结构之一：4.如权利要求1所述的化合物，其中X为N或O，M为C1‑C6烷基。5.其特征在于：其中M‑N(R3)(R4)具有以下结构之一：2CN115925604A权利要求书2/3页6.一种权利要求1‑5任一项所述的吡咯烷类化合物A的制备方法，其包括下列步骤：(1)在有机溶剂中，在缚酸剂或缩合剂作用下，化合物H与通式化合物G进行取代/缩合反应，制得通式中间体F；(2)在有机溶剂中，在缩合剂作用下，通式中间体F与通式化合物E进行缩合反应，制得通式中间体D；(3)在有机溶剂中，在酸催化作用下，通式中间体D进行脱保护反应，制得通式中间体C；(2)在有机溶剂中，在缚酸剂和缩合剂作用下，通式中间体C与通式化合物B进行取代/缩合反应，制得通式A的吡咯烷类化合物；7.包含上述权利要求中任一项所述的化合物和治疗剂的组合物。8.如权利要求7所述的组合物，其还包含选自中性脂质、类固醇以及聚合物脂质中的一种或多种组分。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述中性脂质包含DSPC、DPPC、DMPC、DOPC、POPC、DOPE和SM中的一种或多种组分，较优的为DSPC。10.如权利要求7‑9中任一项所述的组合物，其中所述化合物和所述中性脂质的摩尔比为约2:1至8:1。11.如权利要求7‑10中任一项所述的组合物，其中所述类固醇包含胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇中的一种或多种，较优的为胆固醇。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述化合物和类固醇的摩尔比为约1:1至5:1。13.如权利要求7‑12中任一项所述的组合物，其中所述聚合物脂质为聚乙二醇化脂质，3CN115925604A权利要求书3/3页其包含PEG‑DAG、PEG‑PE、PEG‑S‑DAG、PEG‑cer或PEG‑二烷氧基丙基氨基甲酸酯。14.如权利要求13中所述的组合物，其中所述聚乙二醇化脂质具有以下结构(I)：或其异构体、药学可接受的盐、前药，其中：R7和R8各自独立地为含有10至30个