刺芒柄花苷在制备预防和/或治疗TDO介导病理特征疾病的药物中的应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115919882A(43)申请公布日2023.04.07(21)申请号202211681533.1A61P1/00(2006.01)(22)申请日2022.12.23A61P25/22(2006.01)(71)申请人广州中医药大学（广州中医药研究院）地址510006广东省广州市番禺区大学城外环东路232号(72)发明人王术玲吴萍洲(74)专利代理机构广州三环专利商标代理有限公司44202专利代理师许东辉(51)Int.Cl.A61K31/7048(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P25/24(2006.01)A61P1/14(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图9页(54)发明名称刺芒柄花苷在制备预防和/或治疗TDO介导病理特征疾病的药物中的应用(57)摘要本发明属于生物医药技术领域，公开了一种黄酮类化合物刺芒柄花苷(FMN)在制备预防和/或治疗TDO介导病理特征疾病的药物中的应用。本发明的研究结果显示刺芒柄花苷可显著抑制TDO表达及酶活性，对IDO的影响不具有统计学意义。体内外实验研究表明，刺芒柄花苷能降低TDO蛋白的表达和mRNA的表达，对TDO的抑制效果显著，并且能明显改善肝郁小鼠的症状。经过小鼠体内实验表明，刺芒柄花苷具有很好的生物安全性，能更好的应用于结构类似化合物的合成和药物的研究中，可作为治疗由TDO所引发的疾病的有效药物。CN115919882ACN115919882A权利要求书1/1页1.一种黄酮类化合物在制备预防和/或治疗TDO介导病理特征的疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄酮类化合物包括刺芒柄花苷。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病由TDO表达上调和/或活性增强进致病。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为TDO选择性抑制剂。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病包括肿瘤、抑郁症、功能性消化不良、肠易激综合征、焦虑症中的至少一种。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述疾病包括肝郁证。7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗时的给药量≤160mg/kg/d。8.一种TDO选择性抑制剂，其特征在于，其有效成分包括中草药来源的黄酮类化合物。9.根据权利要求8所述的TDO选择性抑制剂，其特征在于，所述黄酮类化合物包括刺芒柄花苷。10.根据权利要求8所述的TDO选择性抑制剂，其特征在于，所述TDO选择性抑制剂还包括医学或药学上能接受的载体或辅料。2CN115919882A说明书1/8页刺芒柄花苷在制备预防和/或治疗TDO介导病理特征疾病的药物中的应用技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及黄酮类化合物刺芒柄花苷(FMN)在制备预防和/或治疗TDO介导病理特征疾病的药物中的应用。背景技术[0002]色氨酸(Trp)是人体的必需氨基酸，除了作为蛋白质的组成部分外，约5％的色氨酸分解代谢通过5‑羟色胺途径，在控制情绪和肠道蠕动方面具有重要的医学意义。其余通过犬尿氨酸途径(KP)进行分解代谢，参与调节免疫、改善神经功能和维持肠道内稳态。从癌症到神经退行性疾病，色氨酸代谢的不平衡激发了人们对以KP为靶点的治疗兴趣，特别是限速酶吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1(IDO1)、IDO2和色氨酸‑2,3‑双加氧酶(TDO)，这些酶直接或间接参与各种疾病，包括癌症、中枢神经系统疾病、慢性疼痛疾病、自身免疫、糖尿病、炎性疾病、肠易激综合征、焦虑症、抑郁症、阿兹海默症和精神障碍等，在多种疾病药物开发中有巨大机遇和挑战。[0003]TDO是一种具有特异性L‑色氨酸酶活性的含血红素四聚体蛋白，能协助氧气进入催化色氨酸吲哚基团变成犬尿氨酸(kynurenine，KYN),广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物中，如扇贝和昆虫，尚未在真菌中发现。在人类中，TDO由基因TDO2编码，在肝脏中组成性高表达，其表达水平受糖皮质激素和L‑色氨酸水平的调节，一直被认为是介导膳食色氨酸分解代谢的主要肝脏酶。此外，TDO在胶质瘤细胞和神经元中能被前列腺素诱导。约90％的Trp由肝脏中TDO2降解，以维持血液中Trp水平的稳定。随着研究的深入，发现TDO的表达与许多疾病相关联，如癌症，阿兹海默症、抑郁症、功能性消化不良、肠易激综合征、焦虑症等。[0004]现有技术中，基于吲哚骨架化合物开发了一系列3‑[2‑(吡啶基)乙烯基]吲哚类化合物，作为TDO/5‑羟色胺再摄取组合抑制剂用于治疗抑郁症，代表药物LM10在临床前实验中还显示出明显的抗肿瘤活性。而后研究出包含萘三唑二酮的核心结构化合物，第一次通过基于结构的虚拟筛选鉴定为新型TDO抑制剂；Pei等通过高通量筛选