寡核苷酸的缀合物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116003487A(43)申请公布日2023.04.25(21)申请号202111235407.9A61K47/54(2017.01)(22)申请日2021.10.22A61P1/16(2006.01)(71)申请人苏州时安生物技术有限公司地址215000江苏省苏州市苏州工业园区桑田街218号生物医药产业园二期乐橙广场5楼E688单元(72)发明人刘楠颜晓晖(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535专利代理师张炳楠(51)Int.Cl.C07H15/04(2006.01)C07H21/02(2006.01)C07H1/00(2006.01)A61K31/713(2006.01)权利要求书6页说明书22页附图6页(54)发明名称寡核苷酸的缀合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及寡核苷酸的缀合物及其制备方法和应用，具体提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、同位素标记物或药学上可接受的盐，及其结合物或缀合物：本发明提供的化合物、结合物及缀合物适用于siRNA递送的靶向配体，能更高效介导siRNA进入肝实质细胞，表现出优异的靶基因表达抑制效率，有利于改善对体内mRNA表达的抑制，以及预防和/或治疗与其相关的疾病，特别是肝源性疾病的作用。CN116003487ACN116003487A权利要求书1/6页1.式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、同位素标记物或药学上可接受的盐：其中：R1、R2不同，彼此独立地选自或PG1；56aR、R相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被1个或更多个R取代的C1‑20烷基；或者，R5、R6与其连接的N原子一起形成无取代或任选被1个或更多个Ra取代的3‑20元杂环基；7R选自氰基取代的C1‑20烷基；bG选自无取代或任选被1个或更多个R取代的下列基团：C6‑20芳基和5‑20元杂芳基；3cR选自H、无取代或任选被1个或更多个R取代的C1‑20烷基；L选自‑A‑B‑；dA选自无取代或任选被1个或更多个R取代的下列基团：C1‑20亚烷基、C2‑20亚烯基，其中，所述C1‑20亚烷基的一个或更多个碳原子可以任选地被选自‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑C(S)‑的基团替换；B选自化学键、‑C(O)‑或‑C(S)‑；优选地，A与R4连接，B与N原子连接；R4选自可以选自无取代或任选被保护基团PG2取代的下列化合物的残基：D‑吡喃甘露糖、L‑吡喃甘露糖、D‑阿拉伯糖、D‑呋喃木糖、L‑呋喃木糖、D‑葡萄糖、L‑葡萄糖、D‑半乳糖、L‑半乳糖、α‑D‑呋喃甘露糖、β‑D‑呋喃甘露糖、α‑D‑吡喃甘露糖、β‑D‑吡喃甘露糖、α‑D‑吡喃葡萄糖、β‑D‑吡喃葡萄糖、α‑D‑呋喃葡萄糖、β‑D‑呋喃葡萄糖、α‑D‑呋喃果糖、α‑D‑吡喃果糖、α‑D‑吡喃半乳糖、β‑D‑吡喃半乳糖、α‑D‑呋喃半乳糖、β‑D‑呋喃半乳糖、葡糖胺、唾液酸、半乳糖胺、2‑氨基‑3‑O‑[(R)‑1‑羧乙基]‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖、2‑脱氧‑2‑甲基氨基‑L‑吡喃葡萄糖、4,6‑二脱氧‑4‑甲酰胺基‑2,3‑二‑O‑甲基‑D‑吡喃甘露糖、2‑脱氧‑2‑磺氨基‑D‑吡喃葡萄糖、N‑乙醇酰基‑α‑神经氨酸、5‑硫代‑β‑D‑吡喃葡萄糖、2,3,4‑三‑O‑乙酰基‑1‑硫代‑6‑O‑三苯甲基‑α‑D‑吡喃葡萄糖苷甲酯、4‑硫代‑β‑D‑吡喃半乳糖、3,4,6,7‑四‑O‑乙酰基‑2‑脱氧‑1,5‑二硫代‑α‑D‑吡喃葡庚糖苷乙酯、2,5‑脱水‑D‑阿洛糖腈、核糖、D‑核糖、D‑4‑硫代核糖、L‑核糖、L‑4‑硫代核糖、N‑乙酰基半乳糖胺(GalNAc)、N‑三氟乙酰基半乳糖胺、N‑甲酰基‑半乳糖胺、N‑丙酰基半乳糖胺、N‑正丁酰基半乳糖胺、N‑异丁酰基半乳糖胺、半乳糖、半乳糖胺、聚糖、半抗原、维生素、叶酸、生物素、适体和肽；其中，所述“残基”意指上述化合物脱去一个H后得到的基团；PG1、PG2相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基，优选4,4’‑二甲氧基三苯甲基(DMTr)或乙酰基(Ac)；更优选地，PG1为DMTr，PG2为乙酰基；2CN116003487A权利要求书2/6页优选地，R4选自被羟基保护基取代的N‑乙酰基半乳糖胺残基，例如其89中每一个R相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基；R选自C1‑20烷基；代表与L连接的化学键；abcd每一个R、R、R、R相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代e(＝S)、无取代或任选被1、2个或更多个R取代的下列基团：C1‑20烷基、C2‑20烯基、C3‑20环烷基、C3‑20环烯基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、3‑20元杂环基、C1‑2