药物降解机理研究.doc

酯类/内酯（降解产物：加水/分子内环合）对酸/碱敏感，对氧化剂不敏感；酸降解反映可逆，碱降解一般不可逆；酸催化的速率小于碱催化的速率；内酯更容易水解，水解速度如下：水溶液环境：加快水解趋势；固体无水环境，加大逆反映趋势；阿司匹林：酸性条件水解速度慢：（H+非强亲核试剂，需要与水共同作用）碱性条件水解速度快：（OH-强亲核试剂）分子内环合：头孢呋辛钠酰胺/内酰胺类（降解产物：加水）水解速度：酰胺键比酯键稳定；硫代酰胺比酰胺易水解；利多卡因酸性条件易于水解，碱性条件不易水解（空间位阻/静电排斥）β-内酰胺药物（开环水解/聚合）=1\*GB2⑴青霉素类与头孢类水解=2\*GB2⑵氨苄西林的水解聚合反映=3\*GB2⑶阿莫西林水解脱羧氨基甲酸酯类氯雷他定的水解反映：二酰亚胺：两侧都可水解内酰亚胺：（水解+脱氨基+进一步水解）羧酸类（酯化反映/脱羧反映）亲核进攻生成酯/酰胺/硫酯等；羧酸类药物在用甲醇结晶时，易生成酯类杂质；部分羧酸类药物可以发生脱羧反映（β位有羰基），例如拉氧头孢:羧酸类药物可与辅料（糖类，环糊精，聚乙烯醇等发生酯化反映）酮类/醛类（互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解）酮类可与烯醇/二醇互相转化；醛与胺类发生类似美拉德反映；醛易被氧化，生成醇；酮不易被氧化，不饱和酮易发生加成反映；羟醛缩合反映醛/酮对光敏感，可发生光降解反映腈类（水解/氧化）腈类可与强酸强碱发生水解反映，生成酰胺后可再水解酸；腈类在PH=7.5-8下，双氧水中水解生成过氧化物中间体，再生成酰胺，水解成酸；西咪替丁的水解：腈类可与游离氧反映：胺类（美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解）未质子化时，亲核性强，更易被氧化，更易挥发；伯胺、仲胺可与亲电试剂反映，例如醛基；因类似反映导致的事故：36人死亡，1500人患病，其因素就是APIL-色氨酸与辅料中甲醛发生反映，进一步生成了二聚体杂质EBT，该杂质有较大毒性！氧化降解反映：雷洛昔芬：cope反映更复杂的反映：芳胺/脂肪胺：芳胺氧化物也许生成基因毒性杂质；脂肪胺也许生成醇或烯；脱烷基反映：美拉德反映：糖与胺的反映胺类药物与辅料反映：（1）诺氟沙星与硬脂酸镁反映（2）塞罗西汀：淀粉为辅料，与马来酸发生1,4加成反映；滑石粉为辅料，与马来酸发生1,2加成反映；延胡索酸盐辅料可克制上述反映；药物与香草醛反映，导致API异构化：（4）度罗西汀与HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）中的琥珀酸酐反映；亚胺：酸碱条件下易水解，因此HPLC检测时流动相中尽也许为中性。举例：地西泮降解肼/联胺丙卡巴肼：异烟肼：烯胺：水解：先转化为亚胺，再进一步水解氧化：硝基基团：硝苯地平硫胺（水解/不易被氧化/）不易被氧化酸性条件下易水解碱性条件容易生成硫酸酯（潜在基因毒性杂质）芳硫胺的两种水解方式具体机理：磺酰脲类：格列本脲水解硫醇类（水解/氧化）水解：氧化：十一、醚/硫醚（水解/氧化）酸性条件下易被催化为醇/硫醇，碱性与中性条件下稳定；头孢孟多的水解：醚的氧化降解：硫醚的氧化降解：（培高利特）十二、环氧化物/环氮化物（水解）环氧化物易被亲核进攻，酸碱的存在加速催化速度；两种亲核取代机理，SN1与SN2；环氮化物：丝裂霉素C酸催化反映：十三、OH基团（消除/分子内环合/氧化降解/与腈类反映/酯化）E1/E2消除反映：举例：VD的消除反映：头孢菌素分子内环合：被氧化为醛或酮：洛伐他汀的氧化降解叔醇Ritter反映：酯化反映：酚类：被氧化成酮十四、卤烃类（水解/光降解）易水解，水解速度F＞Cl＞Br＞IN/S存在加速水解速度：易发生光化学反映：胺碘酮十五、苯甲基类（被氧化）易被氧化，机理如下：甲氧明的氧化：十六、烯烃类（易被氧化/加成/环合/异构化）易被氧化替沃噻吨的氧化双烯加成与环合胸腺核苷酸的环合作用异构化甲氧肉桂酸辛酯的异构化与聚合反映：十七、脂肪酸类（氧化/酯化/酰胺化）饱和脂肪酸在PH＜4的条件下，易与胺/醇反映，生成酰胺/酯；不饱和脂肪酸易被氧化；花生四烯酸的氧化降解途径十八、其他反映：异构化/环重排/聚合反映手性中心异构化：利血平异构化机理：环重排：劳拉西泮聚合反映：萘啶酸十九、碳水化合物（糖类）：环合/氧化/醛酮互变/与醇反映/与胺反映分子内聚合：链状与环状还原糖易被氧化成酸：乳糖，呋喃糖，葡萄糖，麦芽糖；非还原糖不易被氧化：纤维二糖，蔗糖，海藻糖，甘露糖；碱性条件下，醛糖与酮糖互变，形成多种糖的混合物；糖在酸性条件下与醇形成糖苷：与胺反映：美拉德反映（略）二十、核酸类（水解/脱嘌呤/脱氨基/异构化）磷酸酯的水解脱嘌呤脱氨基：吉西他滨酸降解异构化：吉西他滨碱降解二十一、氨基酸类（聚合/脱氨基化/异构化/外消旋化/二硫键反映/水解/氧化/光降解/分子内环合/消除反映）常见降解反映涉及：聚合、脱氨基