喹诺酮类抗菌药物的新进展.doc

喹诺酮类抗菌药物的新进展【摘要】喹诺酮类药物是近年发展迅速的人工合成抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌作用长、有较长PAE、口服吸收好、组织浓度高、与其他药物之间无交叉耐药性及不良反应相对少的优点，广泛应用于临床。本文重点介绍了喹诺酮类药物的作用机制及药动学、抗菌作用特点及其分代、临床应用、主要不良反应、合并用药及药物相互作用的新进展。【关键词】抗菌药物；喹诺酮类；新进展喹诺酮（quinolone）类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，母核为4-喹酮，最初发现于20世纪60年代，70年代发展缓慢，开发的品种少，副作用大，首先应用于临床的是奈啶酸。80年代以来，喹诺酮类抗菌药物的研究发展异常迅猛，在其1、3、6、7、8位引入不同基因，即形成各种喹诺酮类药物，目前已发展到第四代产品，成为临床治疗细菌感染性疾病的常用药物［1］。1995年在名列世界处方药市场第二位的抗感染药物中，喹诺酮类药物占首位。1喹诺酮类药物的作用机制及药动学1.1作用机制喹诺酮类药物是一种有效的核酸合成抑制剂，作用的靶酶是敏感细菌的DNA回旋酶（DNAgyrase），能与DNA回旋酶亚基A结合，通过形成药物-DNA-酶复合物而抑制酶反应，从而抑制回旋酶对DNA的断裂和再连接的功能，干扰DNA超螺旋结构的解旋，阻止DNA的复制和mRNA的转录而导致细菌死亡，呈现杀菌作用，故在分类上属慢效杀菌剂。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA回旋酶相似的酶，成为拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ），治疗浓度的喹诺酮类对此影响小，不影响人体细胞的生长。1.2药动学氟喹诺酮类大多口服吸收良好，基本不受食物的影响，给药后1~2h内达到血药峰浓度，生物利用度高。t较长，多为3.5~7.0h，与血浆蛋白结合率低，一般为10%~37%，体内分布广泛，在肝、肾、胰、淋巴结、支气管黏膜、胆道及尿液中的浓度均高于血浓度。本类少数药物通过肝脏代谢，大多数主要以原形由肾脏排泄，病人对其无耐受性。2喹诺酮类药物的抗菌作用特点及其分类2.1喹诺酮类药物的共同特点抗菌谱广、抗菌作用强大，具有较长的抗菌后效应（PAE），即使血药浓度已降低到检测下限，仍在2~6h内对某些细菌具有明显的抑制作用，口服吸收好，组织浓度高，不良反应少，对大多数需氧革兰阴性菌具有良好的抗菌活性，对革兰阳性需氧菌的作用增强，对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体也有良好的作用，某些品种对铜绿假单孢菌活性增强，对具有多重耐药性菌株也有较强的抗菌活性。更为可喜的是，喹诺酮类不但自身很少产生耐药性，而且与其他多种抗菌药物之间也没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。2.2喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有中等抗菌活性。代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不良反应多，现已完全淘汰。第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强，对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆蛋白结合率高，体内不被代谢，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。由于不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。第三代喹诺酮类药物为6-氟-7-哌嗪-4-喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。于20世纪80年代问世，不仅抗菌活性大为提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床［2］。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C-7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。8-甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过β-内酰胺类抗生素［3］。3喹诺酮类药物的临床应用第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道感染外，也已基本淘汰。目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代氟喹诺酮类药物。3.1泌尿生殖系统感染广泛用于单纯性或复杂性尿路感染。急慢性细菌性前列