口服缓控释给药系统的研究进展样本.doc

口服缓控释给药系统研究进展黄桂华缓控释给药系统研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献刊登，70年代被医学界承认，此后获得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、发展最快是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增长而附加价值明显提高等长处而被制药工业看好。一、概述（一）缓释、控释制剂概念、特点1．缓释制剂（sustained-releasepreparations）系指在规定释放介质中，按规定缓慢地非恒速释放药物，与其相应普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能明显增长患者顺应性制剂。2．控释制剂（controlled-releasepreparations）系指在规定释放介质中，按规定缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能明显增长患者顺应性制剂。缓释、控释制剂之间差别重要体当前两个方面，其一是体外释药特性不同：控释制剂是不受时间影响恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是准时间变化先快后慢非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特性不同：控释制剂体内血药浓度在一定期间内能维持在一种恒定水平；而缓释制剂达不到这样效果。3．缓释、控释制剂特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增长病人用药顺应性。（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道刺激性，有助于减少药物毒副作用。（3）增长药物治疗稳定性。（4）可减少用药总剂量，因而，可用最小剂量即可达到最大药效。虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在某些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所变化时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性减少，如果临床上遇到某种特殊状况（如浮现较大副作用）往往不能立即停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。(二)缓释、控释制剂载体材料口服缓控释制剂载体材料，除赋形剂、附加剂外，重要有骨架材料和包衣材料等。1．骨架材料采用骨架技术制备缓控释制剂载体材料重要涉及亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。（1）亲水凝胶骨架材料重要是某些亲水性聚合物，其特点是遇水或消化液后经水合伙用而膨胀，并在释药系统周边形成一层稠厚凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障作用而延缓，材料亲水能力是控制药物释放重要因素。惯用亲水凝胶骨架材料有：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000Pa·s～100000Pa·s）最惯用。（2）溶蚀性骨架材料重要是疏水性强脂肪类或蜡类物质，其特点是在体温下骨架逐渐溶蚀，药物从骨架中释放，释放速率取决于骨架材料用量及溶蚀性。如果在溶蚀性骨架材料中加入硬脂酸钠、三乙醇胺等溶蚀性表面活性剂，可在不同限度上增长药物释放速度。惯用有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。（3）不溶性骨架材料重要是不溶于水或水溶性极小高分子聚合物或无毒塑料。其特点是口服后不被机体吸取，骨架材料无变化地由粪便排出。惯用有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。其中EC是应用最广泛水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有各种用途。在国际市场上EC有诸多新型号，如原则型4优级（黏度3～5.5mPa·s）、原则型7优级（黏度6～8mPa·s）、原则型10优级（黏度9～11mPa·s）、原则型20优级（黏度18～22mPa·s）、原则型100优级*（黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制备控释膜时，可选用原则型7、10及20优级品，普通包衣时可选用中型号5、15或其混合物，制备微囊时可用原则型45或100优级品，制粒时可用原则型10、20或45优级品。2．包衣材料采用包衣技术制备缓控释制剂载体材料重要涉及胃溶型、肠溶型和不溶型材料。（1）胃溶型包衣材料惯用有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3Pa·s～15Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC）2%水溶液、聚维酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纤维素（