新型喹唑啉类抗肿瘤药物的设计合成与研究.doc

新型喹唑啉类抗肿瘤药物的设计合成与研究恶性肿瘤的治疗、治愈一直是当今科学界和医学界的主要难题之一,也是研究的热点。目前分子靶向治疗已经成为治疗恶性肿瘤的热门手段,其中最为经典的喹唑啉类抗肿瘤药物为吉非替尼,主要用于表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的临床治疗。喹唑啉骨架结构具备广泛的生物活性,对其结构的进一步研究具有重要意义。本论文在已有文献的基础上,通过研究总结喹唑啉类药物的构效关系,设计并合成了15个全新的目标化合物,均以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-基乙酸酯(1)为起始原料,经过氯代、胺化、水解等反应制备中间体4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h);中间体5a-5h再经卤代烃醚化反应制得目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h);中间体5a-5g经卤代烃醚化和卤代烃胺化反应制得目标化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o),相关的中间体及目标化合物的结构经IR、~1H-NMR确证。采用MTT法对部分目标化合物进行了抗肿瘤活性初步筛选,结果表明:目标化合物8c对乳腺癌MCF-7细胞株的抑制率(38.45%)略高于阳性药吉非替尼的抑制率(37.26%);针对胰腺癌SW-1990细胞株,有7个目标化合物相对于阳性药吉非替尼(抑制率=13.25%)表现出较好的抑制效果(8b、8d、8e、8h、8j、8k和8l的抑制率分别为27.98%、27.48%、17.92%、26.55%、31.04%、42.21%和19.42%)。