新型ALK小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究.doc

新型ALK小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究非小细胞肺癌（NSCLC）是世界肿瘤相关死亡的主要原因之一,在2016年统计在我国的发病率为5%。目前,治疗肺癌的主要方法是分子靶向治疗,主要包括ALK、EGFR、C-Met等靶点。ALK作为治疗肺癌的新靶点已经取得了突破性的进展,已发展到第三代的大环类抑制剂。然而,随着第一个ALK药物crizotinib的上市在患者持续服用两年内就出现了耐药性。这些耐药性主要包括三种:一是ALK基因的改变如“看门基因”突变L1196M及常见突变C1156Y,插入突变1151Tins等;二是ALK融合基因的不断扩增;三是ALK信号通路旁路信号的激活。目前,ALK第三代抑制剂处于二期临床阶段。虽然表现出了好的选择性与生物活性,但是对于不断快速出现的耐药性是远远不够的。所以,现在仍然需要发现新的抑制剂来解决已经出现的耐药性。本论文的研究工作是:运用计算机辅助药物分子设计模拟和虚拟筛选软件（Sybyl-X2.0）对ALK抑制剂进行了设计,并运用化学合成手段合成出设计的化合物。共设计出三批分子,第一批是9个以2,4-二氯-R-嘧啶为母核的小分子,并进行分子水平的体外活性筛选,结果发现9个目标化合物对ALK均没有抑制活性;第二批是13个以三聚氰酰氯为母核的含有柔性链的化合物,活性数据仍在测试中;第三批是16个以三聚氰酰氯为母核的含有刚性结构的化合物,发现这16个目标化合物均表现出不同程度的ALK、EGFR抑制活性,其中SLH3-6和SLH3-11的生物抑制活性都具有突破性的进展。另外,化合物SLH-16与SLH-20分别对EGFR（L858R/T790M）双突变及C-MeT的活性为IC₅₀=2.567μm,IC₅₀=13.74μm。本论文的研究的工作为寻找新型ALK小分子抑制剂提供了探索经验和新的研究基础。