尼古丁代谢系统相关基因多态性及其他因素与戒烟成功关系的研究.doc

尼古丁代谢系统相关基因多态性及其他因素与戒烟成功关系的研究研究背景作为全球最主要的可预防死亡原因,烟草使用造成的疾病、贫穷和过早死亡对于人类健康、社会发展、国家进步带来了显而易见的危害和愈加沉重的压力。当前全球吸烟人群已超过11亿,每年夺去700多万人的生命,相关卫生支出和经济损失超过1.4亿美元。中国是全球最大的烟草消费国,拥有最多的吸烟人口,占全球烟民数量的28.73%,人均年烟草摄入量世界第一;也是遭受烟草使用危害最大的国家,仅2014年,吸烟相关疾病致死人数138.4万人,造成的经济损失相当于我国GDP的0.55%。烟草使用带来的严重危害引起了广大国际社会的强烈关注。2003年以来,世界卫生组织相继推出了《烟草控制框架公约》和MPOWER系列控烟政策,得到了包括我国在内的180多个国家的支持,全球范围内的控烟运动已成规模。我国全面推进控烟履约,密切结合健康中国建设,取得了一定的控烟成效。然而,我们需要清醒的认识到:在我国,人民群众对于烟草使用带来的健康损害认识不足,社会对于烟草使用带来的深层次危害重视不够,仍有约3.16亿吸烟人口,7.4亿人处于二手烟暴露之下。距离《健康中国2030规划纲要》中“到2030年将15岁及以上人群吸烟率控制在20%以内”的远景目标还有很长的路要走,控烟工作复杂而艰巨。在众多控烟措施中,帮助吸烟者戒烟是减少烟草使用相关疾病的最直接、最有效的措施。吸烟行为具有生理、心理、社会等复合特征,具体影响因素包括个人生理特征、遗传特性、社会干预、生活环境、认知水平、心理活动等,戒烟成功是多种因素叠加影响、共同作用的结果。众多研究显示,吸烟者自身尼古丁代谢速率对其能否成功戒烟有着重要影响。这主要是因为吸烟者通过不断摄取香烟来维持体内的尼古丁水平,从而避免受到戒断症状的折磨。所以在一定程度上,吸烟者自身尼古丁代谢速率决定其吸烟行为。尼古丁代谢速度快的吸烟者与慢代谢者相比,为了恢复和保持其血浆尼古丁浓度,他们吸食香烟的频率更高、吸食香烟的量更大,更易成为尼古丁依赖者或尼古丁依赖程度更高,对烟草的渴求度也升高,进而增加其戒烟的难度。系谱调查与双生子研究等均显示,吸烟开始的遗传度为47%-76%,吸烟维持的遗传度也在.60%左右,戒烟成功的遗传度在50%-58%。影响戒烟成功的遗传因素,主要包括两类:一类为药效学方面的基因,如多巴胺通路相关基因、5-羟色胺通路基因。另一类为药代学方面基因,即编码体内尼古丁代谢酶,其基因变异可能影响吸烟者尼古丁代谢率的基因。参与人体内尼古丁代谢的酶主要包括细胞色素P450酶系(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶系(UGTs)。而其中CYP2A6酶被认为是影响尼古丁代谢速率的关键酶,它在尼古丁转化为可替宁,可替宁进一步转化为反式-3-羟基可替宁(3HC)的过程中发挥主要作用。它的编码基因CYP2A6基因也受到了最多的关注。除遗传因素外,戒烟成功还受个体心理因素(如吸烟动因、自我效能、焦虑、压力等)、个体生理特征(如尼古丁依赖程度、年龄等)、社会环境因素(如社会支持、吸烟危害认知程度等)共同影响。因此,全面深入研究中国人群戒烟成功的影响因素,分析其内在交互作用(如遗传-环境),比较各种影响因素相对作用大小,将为对吸烟者实施更有效干预提供重要理论支撑,有利于提高戒烟成功率,助力健康中国建设。研究目的1、探讨吸烟者尼古丁代谢系统基因单个位点多态性以及整体基因变异与戒烟成功的关系。2、探讨细胞色素P450氧化还原酶(POR)基因多态性与戒烟成功的关系。3、探讨个体生理特征因素、心理因素、社会因素等其他因素对戒烟成功的影响,并且比较各种影响因素的相对作用大小。4、分析基因得分与拒烟自我效能对戒烟成功的交互作用。研究方法1、采用以社区人群为基础的病例对照研究设计,以戒烟成功者所在组作为病例组,以戒烟失败者所在组作为对照组,采集研究对象血液样本并提取DNA,使用SequenomMassArray系统和巢氏PCR法进行基因分型,收集遗传因素特征。使用Russell吸烟原因问卷、拒烟自我效能量表、特质应对方式问卷、焦虑自评量表、吸烟危害认知量表、吸烟社会作用认同量表、社会支持评定量表等收集研究对象个体生理特征、心理因素、社会因素等特征。2、采用加权基因得分法,基于本研究人群中的等位基因频率,计算尼古丁代谢系统基因的基因得分。使用单因素Logistic回归和多因素Logistic回归分析单个位点多态基因型、基因得分与戒烟成功的关系。基因型关联分析在共显性、加性、显性和隐性四种遗传模型下进行分析。采用赤池信息量准则(AkaikeInformationCriterion,AIC)判断每个多态性位点最优的遗传模型。病例组和对照组间单倍型分布频率采用Pearson’sχ2检验进行比较。3、采用基于相乘模型和