尼古丁对Apo-E敲除小鼠调节性T细胞及对人脐静脉内皮细胞凋亡的影响.doc

尼古丁对Apo-E敲除小鼠调节性T细胞及对人脐静脉内皮细胞凋亡的影响研究背景动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始,先后有多种病变合并存在,包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块,并有动脉中层的逐渐退变,继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成(称为粥样硬化-血栓形成(atherosclerosis-thrombosis)。现代细胞和分子生物学技术显示动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生；大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成；以及细胞内、外脂质积聚的特点。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称为动脉粥样硬化。尼古丁是一种难闻、味苦、无色透明的油质液体,挥发性强,在空气。中极易氧化成暗灰色,能迅速溶于水及酒精中,通过口鼻支气管粘膜很容易被机体吸收。粘在皮肤表面的尼占丁亦可被吸收渗入体内。当尼古丁进入人体后,会产生许多作用：如四肢末梢血管收缩、心跳加快、血压上升、呼吸变快、精神状况改变(如变得情绪稳定或精神兴奋),并促进血小板凝集,为造成心脏血管阻塞、高血压、中风等心脏血管性疾病的主要帮凶。载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)是一种多态性蛋白,参与脂蛋白的转化与代谢过程,其基因可以调节许多生物学功能,与许多心血管疾病发病有关,对ApoE及其基因多态性的研究是目前医学研究的热点之一,探讨两者之间的内在联系,对心血管病的预防、诊断及治疗具有重要的临床应用价值。载脂蛋白E主要存在于CM、VLDL、IDL和部分HDL中,正常人血浆ApoE浓度为0.03-0.05g/L。ApoE的浓度与血浆甘油三酯含量呈正相关。ApoE生理功能有：①是LDL受体的配体,也是肝细胞CM残粒受体的配体,它与脂蛋白代谢有密切相关性；②ApoE具有多态性,多态性是决定个体血脂水平与动脉粥样硬化发生发展密切相关；③参与激活水解脂肪的酶类,参与免疫调节及神经组织的再生。转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。这一家族除TGF-β外,还有活化素(activins)、抑制素(inhibins)、缪勒氏管抑制质(Mullerianinhibitorsubstance,MIS)和骨形成蛋白(bonemorpho-geneticproteins,BMPs)。TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化,即在表皮生长因子(EGF)同时存在的条件下,改变成纤维细胞壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力,并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同-物。起初对TGF-β的生物学功能研究主要在炎症、组织修复和胚胎发育等方面,近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。TGF-β1、β2和β3功能相似。一般来说,TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用,而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。TGF-β的生物学作用主要包括以下几方面：(1)抑制免疫活性细胞的增殖；(2)对细胞表型的调节；(3)抑制淋巴细胞的分化；(4)抑制细胞因子产生：如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的产生。(5)其它调节作用。TGF-β不仅是结缔组织的强力激活剂,而且还是至今最强力的平滑肌增值抑制剂。从某种意义认为,大多数细胞能形成TGF-β,但以血小板和活跃的巨噬细胞形成为多。细胞分泌的TGF-p大多数呈潜伏状,在PH值降低或水解蛋白质的分裂时才有活性。平滑肌增殖抑制剂如TGF-p和刺激剂如PDGF之间的平衡,对平滑肌细胞是否有增值反应并导致动脉粥样硬化病变的形成很重要。因此,如果由巨噬细胞衍生的泡沫细胞在内皮下间质适当活跃时,可明显影响生长因子的分泌,从而趋化吸引平滑肌细胞从间质转移到内膜,并形成内膜、肌纤维、增殖性病变。TGF-β在治疗伤口愈合,促进软骨和骨修复以及通过免疫抑制治疗自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潜在的应用前景。调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)是一类具有负调节作用的T细胞亚群,包括在胸腺内分化而成的自然调节T细胞(如CD4+CD25+T细胞)和在胸腺外诱导产生的适应性调节T细胞(如Treg1细胞和Th3细胞)。调节性T细胞是不同于Thl和Th2的具有调节功能的T细胞群体,因其具有免疫抑制作用,在多种免疫性疾病中起重要的调节作用,近来受到人们的广泛关注.TGF-β是Treg细胞功能与动脉粥样硬化相关的2个主要介质之一