细胞增殖与分化的调控机制及异常.ppt

细胞增殖与分化的调控机制及异常细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。–初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。–成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。20世纪70年代LelandHartwell提出了“细胞周期检验点”（cellcyclecheckpoint）概念。最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型——酵母细胞，通过研究他进一步提出了细胞分裂基因的概念，即cdc(celldivisioncycle)基因。20世纪80年代TimHunt发现周期蛋白(cyclin)。1990年，PaulNurse发现周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）。2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。第一节生长因子信号转导活化细胞周期进程是细胞增殖的分子机制一、细胞经历细胞周期而增殖G1期（firstgapphase）：限制点（restrictionpoint,R点）；继续增殖，进入G0期，停止增殖。S期（syntheticphase）:DNA复制，与组蛋白包装成染色质，合成PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）G2期（secondgapphase）：染色质螺旋化，合成MPF。M期（mitoticphase）：有丝分裂。细胞周期的稽查点二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程（一）周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细胞周期进展Cyclin：周期蛋白或周期素1.受生长因子的诱导表达；2.泛素介导的其蛋白质降解；3.含有周期蛋白框(cyclinbox)的一致性共有序列，是周期蛋白依赖激酶Cdk的调节亚单位。Cyclinbox：一段含有约100个氨基酸序列的区域，是介导周期蛋白与Cdk催化亚基结合的关键部位。Cdk是组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。在细胞周期不同时相中，不同的cyclins的集聚与相应CDKs结合并被激活。CDK激活的底物主要有RB、转录因子、组蛋白、细胞结构蛋白等，具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。CDK1;cyclinA,cyclinBCDK2;cyclinA,cyclinECDK3CDK4;cyclinD1,cyclinD2,cyclinD3CDK5;CDK5R1,CDK5R2.CDKL5.CDK6;cyclinD1,cyclinD2,cyclinD3CDK7;cyclinHCDK8;CDK9;cyclinT1,,,cyclinKCDK10CDK11(CDC2L2);CDK12(CRKRS);CDK13(CDC2L5);StructureofpCDK2(ingreen)incomplexwithcyclinE1(incyan)withthe20-amino-acidsequence(residues230–249)thatareinvolvedincentrosomelocalisation(MatsumotoandMaller,2004)showninred.ThePSTAIRE(C-)helixandtheactivationsegment,thetwomajorregionsofcontactbetweenpCDK2andcyclinE1,areshowninmagenta.（二）CKI抑制Cdk及Cyclin-Cdk复合物的活性Cyclin-dependentkinaseinhibitorsCKI分两类：1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族有P15、P16、P18、P19等。抑制CyclinD与Cdk4/Cdk6结合，及其复合物的激酶活性。2.Cip/Kip家族Cytokine-inducibleprotein/kinaseinteractingprotein有P21、P27、P57等。是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子等信号后的产物；与Cyclin-Cdk复合物结合，抑制它们的活性。1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族（三）Rb蛋白与转录因子E2F-DP1的结合对G1期产生负调节作用Retinoblastomaprotein(pRborRb)Pocketproteinfamilyconsistsofthreeproteins：RB（P105RB）、P107和P130。Rb/E2Ffamilies.ThereareonlytwomembersofE2Finfliescomparetoeightinmammals.游离的E2F-DP1活化靶基因转录，包括：①核苷酸及DNA合成酶的基因；②周期蛋