具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116120198A(43)申请公布日2023.05.16(21)申请号202210987384.5(51)Int.Cl.(22)申请日2022.08.17C07C229/12(2006.01)C07C233/05(2006.01)(66)本国优先权数据C07C323/52(2006.01)202210281722.32022.03.21CNC07D207/16(2006.01)(71)申请人苏州科锐迈德生物医药科技有限公C07D211/60(2006.01)司C07D233/56(2006.01)地址215123江苏省苏州市中国（江苏）自A61K9/127(2006.01)由贸易试验区苏州片区苏州工业园区A61K9/14(2006.01)新平街388号腾飞科技园23栋201单元A61K47/18(2006.01)(72)发明人黄珂倪敏杰李英文黄龙岳A61K47/22(2006.01)张欢瑜孙振华A61K48/00(2006.01)A61K31/7088(2006.01)(74)专利代理机构北京林达刘知识产权代理事A61K31/7105(2006.01)务所(普通合伙)11277A61K31/713(2006.01)专利代理师刘新宇李茂家A61P43/00(2006.01)权利要求书14页说明书45页附图7页(54)发明名称具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂(57)摘要本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一类具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率；含有多个可生物降解的酯键，脂质代谢速度快，生物安全性高。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。CN116120198ACN116120198A权利要求书1/14页1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其中：R1和R2各自独立地为C1‑24烷基或C2‑24烯基；A1和A2各自独立地为‑O(C＝O)‑、‑(C＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑O‑、‑S(＝O)‑、‑S‑S‑、‑C(＝O)S‑、‑SC(＝O)‑、‑NRaC(＝O)‑、‑C(＝O)NRa‑、‑C(Ra)OH‑、‑NHC(＝O)NRa‑、‑OC(＝O)NRa‑、‑NRaC(＝O)O‑或‑O(C＝O)O‑或不存在；优选地，A1和A2各自独立地为‑O(C＝O)‑、‑(C＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑O‑、‑S(＝O)‑、‑S‑S‑、‑C(＝O)S‑、‑SC(＝O)‑、‑NRaC(＝O)‑、‑C(＝O)NRa‑、‑C(Ra)OH‑、‑NHC(＝O)NRa‑、‑OC(＝O)NRa‑、‑NRaC(＝O)O‑或‑O(C＝O)O‑；B1和B2各自独立地为C1‑C12亚烷基或C2‑C12亚烯基；B3为C1‑C6亚烷基或不存在；X为任选地通过与B3连接的‑NR3R4或‑CRaR5R6；R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2‑(甲氨基)‑3,4‑二氧代环丁‑1‑烯‑1‑基取代的C1‑C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1‑C6烷基取代的下列基团之一：3‑10元杂环烷基或5‑10元杂芳基；R5和R6与其所连接的CRa共同形成任选地被至少一个C1‑C6烷基取代的下列基团之一：3‑10元含氮杂环烷基或5‑10元含氮杂芳基；每一个Ra各自独立地为氢或C1‑C6烷基；所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，A1和A2各自独立地为‑O(C＝O)‑、‑(C＝O)O‑、‑O(C＝O)O‑、‑O‑、‑S‑S‑、‑NRaC(＝O)‑或‑C(＝O)NRa‑，优选‑O(C＝O)‑、‑(C＝O)O‑、‑NRaC(＝O)‑、‑C(＝O)NRa‑或‑S‑S‑，更优选‑O(C＝O)‑或‑(C＝O)O‑。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合