温敏凝胶_.doc

植入释药系统可实现数天到数年的长期稳定释药，在精神卫生疾病治疗、戒毒戒烟、避孕、抗肿瘤等领域有非常重要的临床应用价值。生物相容性好、可生物降解并控制药物释放的水凝胶，被认为是理想的埋植释药骨架材料。以环境响应高分子为骨架的原位凝胶埋植给药系统，可以溶胶形式注射植入，在体内发生溶胶－凝胶相变，形成半固态水凝胶释药骨架，控制药物实现长达数月释放，成为埋植给药的最前沿和重点方向之一
接下来我要跟大家分享的是近年国内外在温敏水凝胶原位植入释药系统方面的研究进展，并分析其面临的问题与可能的解决途径
原位凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。药物与凝胶材料可以制成均一、混悬的乳胶稠厚液体或半固体的凝胶剂。凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长；同时可起到贮存药物，防止药物受环境影响等作用。
根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等。原位凝胶剂作为一种新型的药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，原位凝胶可应用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药。现今，原位凝胶给药系统已成为药剂学与生物技术领域的一个研究热点。
反向温敏水凝胶在常温下为溶胶，而在体温下迅速转变为凝胶，其容易制备，且相转变速度快，成为最主要原位凝胶材料。
我将从三个方面来具体介绍凝胶材料和给药系统的制备：。。。。。。。
理想的温敏凝胶材料应具备以下条件:①在室温下有良好的流动性，黏度一般小于5Pa·s，以便注射;②注射后在体温下迅速发生溶胶－凝胶转变，转变时间一般小于10min;③生物相容性:植入材料及其降解产物无毒性，引起的炎性反应程度低，注射部位无明显异物感;④良好的载药性能和足够的载药容量;⑤较高的机械强度和丰富的网络结构;⑥合适的降解速率和降解动力学特征。
最初的原位释药系统大都采用组织工程领域开发的各种凝胶材料。此后，为满足植入释药的一些特殊需求，研究者开发多种新型的温敏水凝胶体系，并对其进行各种改造。目前研究报道的用于植入释药的温敏水凝胶主要包括以下几类:多糖/盐体系、嵌段聚合物和异丙基丙烯酰胺共聚物。
表中列出了各类中研究较多的温敏凝胶系统及其主要特性。近年来，生物相容
性更好的蛋白质和多肽凝胶、具有特定晶体结构和立体复合结构凝胶等也被应用到该领域中，为原位凝胶释药系统的设计提供了更多选择。
异丙基丙烯酰胺共聚物体系为生物不可降解材料，且体系中存在单体和交联剂，生物相容性较差，因此，并不是理想的原位植入给药材料。
嵌段共聚物是最先提出的原位植入材料，也是目前研究最广泛的原位植入材料之一。迄今发表的嵌段共聚物温敏体系至少有30多种，主要为ABA型的三嵌段共聚物。ABA型的共聚物有很多明显优势，如其聚合物溶液浓度较高，凝胶骨架的结构强度较好，材料的温敏性、溶蚀降解性、亲疏水性等可根据载药和释放的需要，通过嵌段组成和比例调控。然而，这些嵌段聚合物在应用方面还存在一定问题，主要包括:①合成工艺较复杂，成本较高，有机溶剂或金属催化剂残留;②难以得到高纯度，特别是各嵌段的比例和排列方式均一致的产品;尽管可将相对分子质量(简称分子量，下同)分布控制在较均一范围内，但各嵌段的比例以及排列方式仍可能不一致，其热力学性质(如结晶性等)等将存在差异;③尽管PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）、PEG等已经被证明具有良好的生物相容性，但其构成的嵌段聚合物的生物相容性仍需大量的实验确证。
从目前的现状来看，最先有可能应用的是多糖/盐体系，特别是采用天然多糖聚合物的体系;该类温敏材料制备工艺简单(无化学合成过程，大部分仅是混溶过程)，成本较低，材料的生物相容性和生物毒性已被验证，一些材料已在注射制剂或组织工程中应用。这类温敏材料目前存在的最主要问题是:①骨架高分子的亲水性不够，高分子溶液浓度较低，从而形成的凝胶骨架的强度低，水含量高且水易流失;②溶胶－凝胶相变速率还需要进一步提高;③药物和高分子骨架的相互作用较弱，凝胶中药物易形成结晶;④降解和溶蚀速率还不能满足长期稳定释药的要求。
植入引起的炎性反应是影响植入剂安全、有效发挥作用的关键问题之一。相比于金属或其他材质的植入剂，原位水凝胶的生物相容性更好，但它同样会引起机体的炎性反应，这在组织工程领域已有大量的研究。一般炎性反应过程表现为以巨噬细胞为代表的炎性细胞的产生和组织囊壁的包覆隔离等，而炎性反应引起凝胶周围的纤维组织包囊，是导致凝胶植入剂失败的重要原因之一
一般认为，炎性反应和细胞在凝胶表面的吸附相关。因此，表面改造是改善炎性作用的重要手段，包括改变凝胶的亲疏水性、表面电荷及表面形貌等。调节表面亲疏水性研究最为广泛。亲水性过强或疏水作用过强都会影响细胞与凝胶的相互作用，亲疏水作用平衡时，细胞与凝胶相互作用