【精选】药物合成反应》第1章卤化反应.ppt

第一章卤化反应[教学内容]1.不饱和烃的卤加成反应2.烃类的卤取代反应（烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应）3.醇、酚和醚的卤置换反应4.羧酸的卤置换反应5.其它官能团化合物的卤置换反应（卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等)卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子（建立碳-卤键）的反应。目的：1.制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；2.将卤化物作为中间体通过进一步转化生成其他产品如：糖皮质激素醋酸可的松的制备3.卤素原子作为保护基等提高反应的选择性。常用卤化剂：1.卤素：Cl2、Br2、I2；2.卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr、HBr+NaBrO3等；3.其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF、HF等。第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应1.卤素对烯烃的加成反应活性：F2＞Cl2＞Br2＞I2氟化反应和碘化反应较特殊氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂（1）反应机理：注：p原子轨道的角度分布剖面图：如果形成的是π键则：②共轭③诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同所产生的键的极性通过静电诱导方式在键链上传递使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而使整个分子发生极化的效应。如：（2）讨论：①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。ⅰ）当双键上有苯基时且当苯基上有释电子基时同向加成产物的比例随之增加。例如：ⅱ）在氯加成反应中同向加成的倾向比溴加成更为明显。如：③当双键上有季碳取代基进除正常的对向加成产物外常常会发生重排和消除反应。如：④反应条件的影响ⅰ）溶剂ⅱ）催化剂的影响双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加成时可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。⑤光照或自由基引发：自由基加成2.卤素对炔烃的加成：与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯烃与SOCl2和BBr3的卤代：二、不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子时如果未受到立体障碍的影响分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。例如：2.不饱和羧酸酯的卤内酯化三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应1.次卤酸及其酯为卤化剂①次卤酸与烯烃的加成：生成β-卤代醇。反应机理：②次卤酸酯对烯烃的加成2.N－卤代酰胺为卤化剂例：②Dalton反应：四、卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢的键能大小顺序：H-FH-ClH-BrH-I1.卤化氢对烯烃的加成——亲电加成①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。注意两种不符合马氏规则的情况：例如11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备：2.卤化氢对炔烃的加成：离子型加成：与烯烃的情况类似五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应硼氢化反应：硼氢化物对π键加成的反应。反应历程：经过烯烃的硼氢化反应再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。1、烯烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(TMS)等；2、炔烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)；反应机理：第二节烃类的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.饱和脂肪烃的卤取代反应反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发反应历程：自由基反应烷基氢原子的活性：叔C-H仲C-H伯C-H2.不饱和烃的卤取代反应烯氢的卤代不常见主要为炔氢的卤代。例如：3.烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应讨论：①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时自由基稳定性下降反应减慢；可通过提高卤素浓度、反应温度或选用活性更大的卤化剂进行反应。例如：②连有供电子基时则自由基的稳定性增加。应用：1.反应机理2.主要影响因素①芳烃的结构b.当芳环上边有吸电子基时不利于反应且产物为间位定位。如：3.应用①氟取代②氯取代③溴取代④碘取代第三节羰基化合物的卤取代反应一、醛和酮的α-卤取代反应1.酮的α-卤取代反应亲电取代反应历程常用卤化剂：卤素分子、N－卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等常用溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等①酸催化下的α-卤取代反应主要影响因素：c.酮的结构ⅲ.当羰基α-碳上连有卤素等吸电基时反应受阻若羰基另一α-碳上有氢则第二个卤原子优先进攻此α-碳上的氢。如：选择性卤化试剂：（2）55-二