一种制备达格列净五元环杂质的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108976182A(43)申请公布日2018.12.11(21)申请号201710412949.6(22)申请日2017.06.05(71)申请人上海奥博生物医药技术有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路538号申请人浙江华海药业股份有限公司(72)发明人黄鲁宁陶安平郭效文黄超陈茜安建国顾虹(51)Int.Cl.C07D307/20(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种制备达格列净五元环杂质的方法(57)摘要本发明涉及一种制备达格列净五元环杂质的方法。所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率良好，且产品纯度高。CN108976182ACN108976182A权利要求书1/1页1.一种制备达格列净五元环杂质(如结构式2所示)的方法，所述方法包括以下步骤：将化合物1溶解在溶剂中，加入水、路易斯酸和还原剂，反应得到化合物2；。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇中的一种或几种，进一步优选甲苯、四氢呋喃为溶剂。3.根据权利要求1～2所述方法，其特征在于反应过程中需要加入水，水的当量数为1～4当量，进一步优选2～3eq。4.根据权利要求3所述方法，其特征在于反应温度为0～60度，优选40～60度。5.根据权利要求4所述方法，其特征在于路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈。6.根据权利要求5所述方法，其特征在于还原剂为三乙基硅烷、三异丙基硅烷。7.根据权利要求6所述方法，其特征在于后处理过程中采用饱和氯化铵水溶液淬灭反应体系，然后通过柱层析得到所需五元环杂质。2CN108976182A说明书1/2页一种制备达格列净五元环杂质的方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备达格列净五元环杂质的方法。技术背景[0002]由百时美施贵宝和阿斯利康联合研发的达格列净于2012.11.12首次在欧洲上市，2013.01.08在美国上市，以下文献报道了达格列净的合成路线：[0003](1)CN1407990报道的合成路线如下：溴代物通过和葡糖糖形成羟基中间体，还原先除去羟基，然后脱苄基得到达格列净。[0004][0005](2)CN102627676报道的合成路线如下：溴代物通过和葡糖糖反应形成羟基中间体，然后和甲醇甲磺酸得到甲氧基中间体化合物，最后通过还原得到达格列净[0006][0007]这两条路线最后都会经过还原步骤得到达格列净，在还原过程中会产生副产物即达格列净五元环杂质。合成五元环杂质，对于达格列净原料药的研究具有重要意义。发明内容[0008]本发明涉及一种制备达格列净五元环杂质的方法，概括如下：将化合物1溶解在溶剂中，加入水、路易斯酸和还原剂，反应得到化合物2；[0009]在该制备方法中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇中的一种或几种，体系中加入1～4当量的水，反应温度在0～60度，路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈，还原剂选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷，后处理过程中采用饱和氯化铵水溶液淬灭反应体系，然后通过柱层析得到所需五元环杂质。3CN108976182A说明书2/2页[0010][0011]此发明所用化合物1为合成达格列净的中间体，原料易得，同时所用试剂都很常见，合成成本低，且操作简单，得到的产品纯度高。具体实施方式[0012]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。[0013]实施例1：[0014][0015]将30mL甲苯和30mL四氢呋喃投入反应瓶中，加入10g(22.8mmol)化合物1、1.23g水(68.4mmol，3eq)、5.42g三异丙基硅烷(34.2mmol，1.5eq)和4.56g三氯化铝(34.2mmol，1.5eq)，投料完毕后将反应体系升温至50度，并保温反应8h。反应结束后，体系降至室温，加入30mL饱和碳酸氢钠淬灭反应体系，分层得到有机相，有机相用饱和食盐水洗一次后浓缩除去有机溶剂，所得固油混合物通过柱层析纯化，共得到8.4g杂质2，收率90％，MS(ESI)m/z409.1([M+H]+)。[0016]实施列2：[0017][0018]将30mL四氢呋喃投入反应瓶中，加入10g(22.8mmol)化合物1、1.23g水(68.4mmol，3eq)、3.98g三异丙基硅烷(34.2mmol，1.5eq)和4.75g三氟化硼四氢呋喃(34.2mmol，1.5eq)，投料完毕后将反应体系升温至50度，并保温反应8h。反应结束后，体系降至