一种卡格列净的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109336874A(43)申请公布日2019.02.15(21)申请号201710697869.X(22)申请日2017.08.15(71)申请人江苏工程职业技术学院地址226000江苏省南通市崇川区青年中路87号(72)发明人严宾冯成亮(74)专利代理机构北京一格知识产权代理事务所(普通合伙)11316代理人滑春生(51)Int.Cl.C07D409/10(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种卡格列净的制备方法(57)摘要本发明涉及一种卡格列净的制备方法，以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付克烷基化反应合成2-（2-甲基-5-溴苄基）-5-（4-氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净。本发明的优点在于：本发明合成工艺与现有制备方法相比，以4-氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本发明的制备方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70%以上。CN109336874ACN109336874A权利要求书1/2页1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于：以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-（2-甲基-5-溴苄基）-5-（4-氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：（1）5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛的制备（I）：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：（2）5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醇的制备（II）：5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醇（II）；具体反应如下：（3）2-氯甲基-5-（4-氟苯基）噻吩的制备(III)：5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1：2-3，在回流反应条件下合成2-氯甲基-5-（4-氟苯基）噻吩（III）；具体反应如下：（4）2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与4-溴甲苯按照摩尔比为1:1.1-1.3，经路易斯酸催化合成2-（2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯基)噻吩(IV)；具体反应如下：（5）1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲2CN109336874A权利要求书2/2页基]苯的制备(V)：将2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(V)；具体反应如下：V（6）卡格列净的制备（VI）：1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净（VI）；具体反应如下：。2.根据权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选择无水三氯化铝、氯化锌或三溴化铝中的任一种。3.根据权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。4.根据权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中，路易斯酸可选择氯化锌、无水三氯化铝或氯化锂的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。3CN109336874A说明书1/8页一种卡格列净的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，特别涉及一种卡格列净的制备方法。背景技术[0002]卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基