一种卡格列净中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109553649A(43)申请公布日2019.04.02(21)申请号201710882159.4C07H1/00(2006.01)(22)申请日2017.09.26(71)申请人北大方正集团有限公司地址100871北京市海淀区成府路298号方正大厦8层申请人方正医药研究院有限公司北大医药股份有限公司北大医疗产业集团有限公司(72)发明人魏可贵易崇勤马亚峰刘金凤万蕾崔畅谭祖磊黄琪冀蕾(74)专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王文君王文红(51)Int.Cl.C07H15/04(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种卡格列净中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)在惰性环境，-30℃～-15℃的温度下，噻吩类化合物与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯充分反应；2)在将步骤1)所得反应液中滴加含有强酸的甲醇溶液，充分反应后，淬灭，提纯，即得卡格列净中间体。本发明所述的制备方法制得的产品收率好、纯度高；对设备温度需求低、操作更安全、设备体积需求小，该方法更适合工业化放大生产。CN109553649ACN109553649A权利要求书1/2页1.一种卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，反应路线如下所示：所述制备方法包括以下步骤：1)在惰性环境，-30℃～-15℃的温度下，噻吩类化合物与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯充分反应；2)在步骤1)所得反应液中滴加含有强酸的甲醇溶液，充分反应后，淬灭，提纯，即得卡格列净中间体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁或环己基氯化镁中一种或多种；优选地，所述噻吩类化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:1～2；进一步优选为1:1.3～1.5。4.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.3～1.6。5.根据权利要求1～4任一所述的制备方法，其特征在于，所述强酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸，三氟乙酸或二氯乙酸中的一种或多种；优选地，所述噻吩类化合物与所述强酸的摩尔比为1:2～2.7，所述甲醇的添加量为每摩尔所述噻吩化合物添加2～5L甲醇；进一步优选地，所述噻吩类化合物与所述强酸的摩尔比为1:2.1～2.3。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：在惰性环境下，将噻吩类化合物溶于有机溶剂中，在-25℃～-20℃的温度下加入碱性试剂，反应1～2小时；维持所述温度，将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯加入反应液中，反应1～3小时。7.根据权利要求1～6任一所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反应进行12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用碱性水溶液淬灭反应；优选所述碱性水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。8.根据权利要求1～7任一所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。2CN109553649A权利要求书2/2页9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种；和/或，所述萃取剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔戊基醚、或乙酸乙酯中的一种或多种；和/或，所述抗溶剂选自石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或多种。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)惰性环境下，将2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶于四氢呋喃中，在-25℃～-20℃的温度下，与仲丁基氯化镁·氯化锂或异丙基氯化镁.氯化锂按摩尔比1:1.3～1.5的添加量，进行反应1～2小时；维持所述温度，再按所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1.3～1.6的比例滴加2,3,4,6-四-