一种高纯度恩格列净的制备和精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110655511A(43)申请公布日2020.01.07(21)申请号201910471660.0(22)申请日2019.05.31(71)申请人北京莱瑞森医药科技有限公司地址100012北京市朝阳区北苑东路19号院2号楼25层2508(72)发明人崔东冬刘保全张玉良(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人田芳(51)Int.Cl.C07D407/12(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图2页(54)发明名称一种高纯度恩格列净的制备和精制方法(57)摘要一种高纯度恩格列净粗品的析晶方法和粗品进一步的精制方法，该方法首先在保证粗品收率的情况下，提高了粗品纯度，使得精制提纯次数明显减少；并进一步优化精制方法，提高精制纯度和收率，得到了高纯度的恩格列净。本发明的方法降低了生产成本，更适于工业化大规模生产。CN110655511ACN110655511A权利要求书1/2页1.一种恩格列净粗品的制备方法：包括如下步骤：浓缩来自合成步骤的包含恩格列净产物的有机相，向所得油状物中依次加入二氯甲烷和碱水溶液，抽滤得粗品。2.根据权利要求1的制备方法，所述二氯甲烷和碱水溶液的体积比是1:2～2:1，示例性的，例如是1:1.所述碱水溶液的碱浓度是0.5mol/l～2mol/l，示例性的，例如是1mol/l。优选地，所述碱是反应惰性的无机碱，例如选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述二氯甲烷和碱水溶液是二氯甲烷与1mol/l的氢氧化钠水溶液，二者体积比为1:1。优选地，先加入二氯甲烷，搅拌溶解后再加入碱水溶液。优选地，所述浓缩油状物、二氯甲烷和氢氧化钠水溶液的加入量比例是，浓缩油状物重量(g)：二氯甲烷体积(ml)：氢氧化钠溶液(ml)＝1:2～5:2～5，示例性的，例如是1:3:3。优选地，所述浓缩是在30-35℃减压浓缩至油状物。优选地，加入碱水后，10～15℃搅拌5～18小时，抽滤得粗品。优选地，还包括，抽滤后，洗涤粗品至中性，并干燥的步骤。所述洗涤，是用有机溶剂，例如二氯甲烷洗涤1～2次后，用纯化水洗涤抽滤至中性。3.根据权利要求1-2任一项的制备方法，所述的合成步骤包括如下步骤：即：(1)SM1在异丙基氯化镁-氯化锂-四氢呋喃溶液的存在下进行格氏试剂交换反应，再与SM2反应。(2)步骤(1)反应结束后，向反应液加入柠檬酸水溶液淬灭反应，分取有机相浓缩得油状物，再与HCl/甲醇反应；(3)步骤(2)反应结束、调pH值、浓缩至干所得的油状物用乙腈和二氯甲烷溶解；(4)步骤(3)所得产物与三氯化铝、三乙基硅烷反应；(5)加水猝灭反应，分离有机相。4.一种恩格列净粗品的精制方法，其包括以下步骤：(1)用乙醇和碱水的混合溶剂将恩格列净粗品加热溶清；(2)热的溶液加入到60～85℃的碱水溶液中，冷却后搅拌一段时间，抽滤得固体。5.根据权利要求4的精制方法，步骤(1)中，所述乙醇与碱水的体积比是1:3～1:1.5，例如是1:2；所述粗品与所述混合溶剂的质量体积比(g/ml)没有特别的限定，只要所述混合溶剂能够加热溶解所述粗品即可，例如1:5～1:8。2CN110655511A权利要求书2/2页6.根据权利要求4-5任一项的精制方法，步骤(2)中，所述碱水溶液与步骤(1)中的乙醇的体积用量比为13:1～20:1，所述碱水溶液的碱浓度为0.5mol/l～2mol/l，示例性的，例如是1mol/l。所述碱是无机碱，例如选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾中的一种或两种以上的混合物。步骤(2)中，所述冷却是指温度在室温及其以下，例如25℃以下，还例如是20℃以下，示例性的，10-15℃。7.根据权利要求6的精制方法，还包括如下步骤：将步骤(2)得到的固体用水洗涤至中性，干燥。8.一种恩格列净的制备方法，所述方法包括权利要求1-3任一项的恩格列净粗品的制备方法，以及权利要求4-7任一项的粗品精制方法。3CN110655511A说明书1/8页一种高纯度恩格列净的制备和精制方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度恩格列净的制备和精制方法。背景技术[0002]恩格列净(empagliflozin，1)，化学名为(1S)-1，5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式:C23H27ClO7，分子量:450.91，CAS登记号:864070-44-0。该药是由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司合作研发的钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂。恩格列净是一种新