一种卡格列净中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110845469A(43)申请公布日2020.02.28(21)申请号201911266573.8(22)申请日2019.12.11(71)申请人台州学院地址318000浙江省台州市椒江区市府大道1139号(72)发明人郑人华郭海昌蒋华江(74)专利代理机构蓝天知识产权代理(浙江)有限公司33229代理人张洪敏(51)Int.Cl.C07D333/12(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种卡格列净中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，具体是以来源易得的2-溴-5-甲基噻吩为起始原料，经偶联、N-卤代丁二酰亚胺卤化、对溴甲苯烷基化三步反应得到卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。本发明具有原料易得，生产步骤短，操作简单、工艺稳定、收率高、产品质量好的特点。CN110845469ACN110845469A权利要求书1/1页1.一种卡格列净中间体的的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：2-溴-5-甲基噻吩在有机溶液中，在催化剂的作用下，与4-氟苯硼酸反应得到2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩2；步骤(2)：步骤(1)中的产物在有机溶液中，在2，2-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下，和卤代试剂发生苄位的卤代反应，生成化合物3；步骤(3)：步骤(2)中的产物在Lewis酸的存在下，和对溴甲苯反应，得到傅-克烷基化产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩4。2.根据权利要求1所述的合成方法，所述步骤(1)中2-溴-5-甲基噻吩和4-氟苯硼酸的摩尔比为(3～1):1；2-溴-5-甲基噻吩与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯之间的摩尔比为(50～100):1，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:(1-5):(50～100)，反应温度为50～100℃，反应时间为8～24h。3.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤(2)中X为氯、溴，卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。在步骤(2)中2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩和卤代试剂的摩尔比为1∶1～2，2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩和2，2-偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为1∶0.1～1.2，反应温度为20℃～80℃，反应时间为1～10h，反应溶剂为氯仿。4.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤(3)中化合物3和对溴甲苯的摩尔比为1∶1～20，化合物3和氯化锌的摩尔比为1∶0.2～5，反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～24h。2CN110845469A说明书1/5页一种卡格列净中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，属于药物合成领域。背景技术[0002]卡格列净(Canagliflozin)在2013年3月得到了FDA的批准，成为在美国第一个上市的格列净类降糖药物。卡格列净由田边三菱公司和强生公司共同研制开发用于治疗成年人Ⅱ型糖尿病的一种新型钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂，其商品名为Invokana。卡格列净的药理作用是通过抑制SGLT2使得肾小管中的葡萄糖不能够被顺利重吸收进入血液，从而使得尿液中葡糖糖的含量升高，引起血糖下降，能够有效控制人体中血糖含量，该药上市后即在美国市场取得巨大成功。[0003]合成卡格列净，2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是其主要的关键中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。[0004]2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径：[0005]⑴傅-克反应。该路线是以2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6专利中，4-氟苯基溴化镁和2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)噻吩，其在5-碘-2-甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl3的二氯甲烷溶液中，生成2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。[0006][0007]法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-甲基苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在催化下反应生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应