一种卡格列净杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110981851A(43)申请公布日2020.04.10(21)申请号201911351198.7(22)申请日2019.12.24(71)申请人艾希尔（深圳）药物研发有限公司地址518172广东省深圳市龙岗区龙城街道中心城清林西路深圳市留学人员（龙岗）创业园一园415室(72)发明人李方林何冬梅董祥有彭锦安(74)专利代理机构北京挺立专利事务所(普通合伙)11265代理人高福勇(51)Int.Cl.C07D333/24(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种卡格列净杂质的制备方法(57)摘要本发明提供了一种卡格列净杂质的制备方法，其包括：在惰性气体保护下，将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶解在溶剂中，于反应温度下滴加正丁基锂溶液，然后将干燥的CO2气体通入该反应体系后，再升至室温反应2小时，接着向反应体系中加入饱和的氯化铵溶液，再经过萃取、干燥、浓缩和纯化，得到卡格列净杂质(式Ⅱ)；所述反应温度不超过-40℃。本发明的技术方案，其原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺稳定，收率高，重现性好；该技术方案弥补了国内外无其制备方法的空白，也能降低医药企业开发此药品的成本，具有非常好的产业化应用前景。CN110981851ACN110981851A权利要求书1/1页1.一种卡格列净杂质的制备方法，其特征在于，其包括：在惰性气体保护下，将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶解在溶剂中，于反应温度下滴加正丁基锂溶液，然后将干燥的CO2气体通入该反应体系后，再升至室温反应2小时，接着向反应体系中加入饱和的氯化铵溶液，再经过萃取、干燥、浓缩和纯化，得到下式所示的卡格列净杂质；所述反应温度不超过-40℃；2.根据权利要求1所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述正丁基锂溶液加入的物质的量与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的物质的量之比为1.0～1.6:1。3.根据权利要求2所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述正丁基锂溶液为正丁基锂浓度为1.0-2.5M的正己烷溶液或甲苯溶液。4.根据权利要求1所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述溶剂的加入体积与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的质量之比为V：M＝5～20:1。5.根据权利要求4所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述溶剂为无水四氢呋喃、无水甲苯、无水1,4-二氧六环中的任意一种。6.根据权利要求1所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述反应温度为-78℃～-40℃。7.根据权利要求1所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为干燥的氮气、氩气中的任意一种。8.根据权利要求1～7任意一项所述的卡格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述CO2气体的通入时间为1～10小时。2CN110981851A说明书1/4页一种卡格列净杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种卡格列净杂质的制备方法。背景技术[0002]卡格列净(Canagliflozin，式Ⅰ)，化学名称为(1S)-1，5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研制开发的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。该药于2013年3月29日经美国FDA批准上市，商品名为Invokana，用于治疗成年人2型糖尿病。[0003][0004]目前，公开的合成卡格列净的方法中，大多数采用2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩为起始物料，在第一步耦合反应中，要求的反应条件比较严格，如无水无氧，但在放大生产中就可能会产生卡格列净杂质：3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯甲酸(式II)。[0005][0006]药物在临床使用过程中的不良反应，不仅与原料药的药理活性有关，而且与药品中的杂质有关。卡格列净杂质(式II)是卡格列净生产或降解过程中可能产生的杂质之一，其化学名为3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯甲酸。目前，国内外暂无该化合物的合成报道。[0007]药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证、药物安全性的关键要素之一。卡格列净杂质(式II)作为卡格列净重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发卡格列净此产品具有重大意义，且对卡格列净杂质(式II)的合成研究，将弥补国