达格列净的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113549042A(43)申请公布日2021.10.26(21)申请号202110838496.X(22)申请日2021.07.23(71)申请人安庆奇创药业有限公司地址246000安徽省安庆市安庆高新技术产业开发区纬-路8号(72)发明人吴学平杨博丁同俊王茂(74)专利代理机构江苏圣典律师事务所32237代理人仲凌霞肖明芳(51)Int.Cl.C07D309/10(2006.01)C07H15/18(2006.01)C07H1/00(2006.01)B01J19/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称达格列净的制备方法(57)摘要本发明公开了一种达格列净的制备方法，包括如下步骤：(1)将式Ⅱ所示化合物溶液与正丁基锂溶液于微通道反应装置中的第一微反应器中反应；(2)将第一微反应器流出液与式Ⅲ所示化合物于微通道反应装置中的第二微反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；(3)将式Ⅳ所示化合物于微通道反应装置中的第三微反应器中进行还原反应，得到式V所示化合物；(4)将式V所示化合物去保护，得到式I所示的达格列净。本发明方法采用苄基保护的葡萄糖内酯作为起始原料，避免了异构体杂质和开环杂质的产生和多次衍生化，立体选择性较高，减少了后处理步骤和废料产生；同时，收率高，纯度高，合成步骤少，操作简便，安全性高。CN113549042ACN113549042A权利要求书1/2页1.一种达格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式Ⅱ所示化合物溶液与正丁基锂溶液于微通道反应装置中的第一微反应器中反应；(2)将第一微反应器流出液与式Ⅲ所示化合物于微通道反应装置中的第二微反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；(3)将式Ⅳ所示化合物于微通道反应装置中的第三微反应器中进行还原反应，得到式V所示化合物；(4)将式V所示化合物去保护，得到式I所示的达格列净；其中，X选自溴或碘。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ所示化合物与正丁基锂的摩尔比为1：(1～1.5)。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ所示化合物溶液的浓度为0.1～0.9mmol/mL；所述正丁基锂溶液的浓度为0.5～4.5mol/L。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ所示化合物溶液与正丁基锂溶液的泵入速率比为(3.56～5.56)：1；所述反应的温度为‑50～‑38℃；所述反应的停留时间为12～18min。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：(1.1～1.8)；所述式Ⅲ所示化合物以式Ⅲ所示化合物溶液的形式存在；所述式Ⅲ所示化合物溶液的浓度为0.47～1.47mmol/mL。6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ所示化合物溶液的泵入速率与式Ⅱ所示化合物溶液的泵入速率比为(0.2～1.2)：1；所述反应的温度为‑50～‑38℃；所述反应的停留时间为25～40min。7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原反应为式Ⅳ所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行反应；所述式Ⅳ所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(1.4～1.8)。8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，将式Ⅳ所示化合物与三乙基硅烷的混合溶液，和三氟化硼乙醚分别同时泵入微通道反应装置中的第三微反应器中进行还原反应；所述式Ⅳ所示化合物与三乙基硅烷的混合溶液中，式Ⅳ所示化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL；所述式Ⅳ所示化合物与三乙基硅烷的混合溶液中，三乙基硅烷的浓度为0.2～1mmol/mL；所述式Ⅳ所示化合物与三乙基硅烷的混合溶液，与三氟化硼乙醚的泵入速率比为(10～30)：1。9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为‑30～‑5℃；所述反应的停留时间为20～30min。2CN113549042A权利要求书2/2页10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(4)中，式V所示化合物通过Pd/C和甲酸铵去保护；所述式V所示化合物、Pd/C和甲酸铵的摩尔比为1：(0.25～0.3)：(5～5.5)。3CN113549042A说明书1/8页达格列净的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及达格列净的制备方法。背景技术[0002]达格列净(Dapagliflozin)是一种商品名为Farxiga的可逆的、高选择性的降糖药物，主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。其作用机制是通过抑制表达于肾脏的SGLT2减少肾小管对葡萄糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄