一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113831242A(43)申请公布日2021.12.24(21)申请号202111182331.8(22)申请日2021.10.11(71)申请人瑞孚信江苏药业股份有限公司地址224500江苏省盐城市滨海县江苏滨海经济开发区化工园（宁海路）瑞孚信江苏药业股份有限公司(72)发明人程红伟程云涛陈中兵黄剑(74)专利代理机构北京汇捷知识产权代理事务所(普通合伙)11531代理人李宏伟(51)Int.Cl.C07C67/31(2006.01)C07C67/48(2006.01)C07C67/58(2006.01)C07C69/716(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其步骤：1）氮气氛围下，用无水甲苯漂洗工业氢化钠；2)加入4‑氯乙酰乙酸甲酯，10~15℃,滴加甲醇钠的甲醇溶液，搅拌反应3‑5小时；3）酸调节pH，静置分层，甲苯层减压蒸馏，除去甲苯，粗品减压蒸馏，得到目标产物。该反应能在室温下进行，减少了能源消耗，减少了副反应的发生；通过甲苯的漂洗，完全去除工业氢化钠中矿物油，进而减少了杂质的引入，使后续的分离过程简化；部分甲醇钠化合物直接加入，配合新生成的甲醇钠，保证催化效果同时，保证了反应的平稳进行，进一步减少副反应的产生，提高了反应收率。CN113831242ACN113831242A权利要求书1/1页1.一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：1）无水甲苯加入反应器中，氮气氛围下，控制反应釜的釜内温度为18‑20℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠，用无水甲苯漂洗至少3次，除去漂洗的甲苯，加入新的无水甲苯作为溶剂；2)氮气氛围下，搅拌状态下加入4‑氯乙酰乙酸甲酯，控制反应釜的釜内温度为10~15℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌，控制反应釜的釜内温度为20~25℃，反应3‑5小时，气相色谱检测反应完毕，得到4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐；3）控制反应釜的釜内温度＜10℃，酸的水溶液调节pH=6~7，搅拌30min，调节pH=4~5，继续搅拌至少30min，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯。2.根据权利要求1所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的4‑氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠、甲醇钠的摩尔比为1：1：1.2。3.根据权利要求1所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤2）中，甲醇钠的甲醇溶液：其中，甲醇钠占5055mol％。~4.根据权利要求1所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸的其中一种。5.根据权利要求4所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸，其质量浓度为5~10Wt%。6.根据权利要求1所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，调节pH=4~5，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。7.根据权利要求1所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，体系温度控制在20～25℃，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。8.根据权利要求1所述的一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，粗品减压蒸馏，具体为：在真空压力≤‑0.095Mpa、123℃～125℃条件下减压浓缩，收集97℃～98℃的馏分。2CN113831242A说明书1/4页一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。背景技术[0002]4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗艾滋病新药德特格韦(dolutegravir)的重要中间体。德特格韦是继雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)之后，美国食品和药物管理局批准的第三个HIV整合酶抑制剂。与现有的雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性有所提高；同时该药物不需要与药物促进剂联合用药，而且具有非常强效的耐药属性，据分析师预计，德特格韦今后有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物。因此，4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯作为德特格韦合成的重要中间体，研究低成本、高品质的合成方法，具有重要意义。[0003]目前，常用的4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯合成方法多是以4‑氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，但是不同溶剂、碱性化合物和温度会影响后续产物的处理和