一种达格列净的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113979978A(43)申请公布日2022.01.28(21)申请号202111168820.8C07H1/00(2006.01)(22)申请日2021.09.30C07H1/06(2006.01)C07H15/04(2006.01)(66)本国优先权数据202110353886.82021.03.31CN202110351603.62021.03.31CN(71)申请人浙江美诺华药物化学有限公司地址312300浙江省浙江杭州湾上虞工业园区经十三路8号(72)发明人王哲李卫鹏姚显睿黄想亮石展(74)专利代理机构宁波诚源专利事务所有限公司33102代理人刘凤钦张群(51)Int.Cl.C07D309/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图6页(54)发明名称一种达格列净的制备方法(57)摘要本发明涉及一种达格列净的制备方法，包括以下步骤：将(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇晶型A加入反应器中，加入二氯甲烷、乙腈、三乙基硅烷，降温至‑20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后保温反应；反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水层经过二氯甲烷萃取后与有机层合并，然后水洗，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到达格列净。本发明采用了工艺简单、可重复性高、纯度高且稳定性好、易于保存的中间体(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇晶型A作为原料，制备达格列净，避免了大量杂质的产生，有利于提高产物纯度及收率。CN113979978ACN113979978A权利要求书1/1页1.一种达格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇晶型A、二氯甲烷、乙腈和三乙基硅烷加入反应器中，降温滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后保温反应；反应液经萃取、洗涤、干燥浓缩得到达格列净。2.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇的结构式为3.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7±0.2°，13.1±0.2°，15.0±0.2°，18.3±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°,23.1±0.2°和24.5±0.2°。4.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。5.根据权利要求4所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述化合物晶型的化合物结晶中含有3.5～15％的结晶溶剂。6.根据权利要求5所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或他们的组合。7.根据权利要求6所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为正丙醇。8.根据权利要求7所述的达格列净的制备方法，其特征在于：在0～30℃下，以甲磺酸为缚酸剂，式Ⅱ化合物在正丙醇溶液中反应得到式Ⅰ化合物，即为(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇，9.根据权利要求8所述的达格列净的制备方法，其特征在于：在0～30℃下，从式Ⅰ化合物的正丙醇溶液中结晶式Ⅰ化合物，加入相当于式Ⅰ化合物质量5％～30％的水，以及在相同温度下，滴加C5～C8烷烃，结晶，得到式Ⅰ化合物的晶型A。10.根据权利要求9所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述正丙醇溶液的浓度为0.1g/mL～5.0g/mL，C5～C8烷烃的加入体积为式Ⅰ化合物质量的5～20倍，结晶温度为10～30℃。2CN113979978A说明书1/4页一种达格列净的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体指一种达格列净的制备方法。背景技术[0002]达格列净，化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑呲喃‑3,4,5‑三醇，结构式为：[0003][0004]达格列净达格列净是一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。[0005]达格列净的合成有多条路