一种达格列净杂质的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114478204A(43)申请公布日2022.05.13(21)申请号202011269218.9(22)申请日2020.11.13(71)申请人江苏万邦生化医药集团有限责任公司地址221000江苏省徐州市金山桥开发区杨山路6号(72)发明人张海峰朱信猛李春雷王克艳(74)专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218专利代理师杜静张磊(51)Int.Cl.C07C41/30(2006.01)C07C43/225(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种达格列净杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种达格列净杂质的制备方法，通过向5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲烷溶液中滴加正丁基锂制得锂试剂，与频哪醇硼酸甲酯反应，经过Suzuki偶联反应制得达格列净杂质，本发明使用的反应物常用，工艺稳定，两步反应总收率为53％。CN114478204ACN114478204A权利要求书1/1页1.一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，即化合物3溶解在第一溶剂中，滴加n-BuLi，制得溶液A，将溶液A滴入硼酸酯与第一溶剂的混合溶液中反应，生成化合物4；第二步：化合物3与化合物4，加入催化剂、无机碱、相转移催化剂，在第二溶剂中反应，制得化合物2所示的达格列净杂质；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一溶剂选自甲苯或四氢呋喃的一种或两种；第一步的反应中的硼酸酯选自频哪醇硼酸异丙酯、频哪醇硼酸甲酯、频哪醇硼酸乙酯或双联频哪醇硼酸酯。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步的反应温度为-90℃～-60℃，优选的，反应温度为-80℃～-70℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(化合物3)与n-BuLi的摩尔比为1：1.05至1：1.15；5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(化合物3)与硼酸酯的摩尔比为1：1.3至1：1.7。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步中，所述的催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2，优选PdCl2(dppf)；优选的，催化剂与化合物3的摩尔比为0.05：1至0.15：1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自NaOH、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3，优选K2CO3；优选的，无机碱与化合物3的摩尔比为3：1至5：1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵；优选的，相转移催化剂与化合物3的摩尔比为0.01：1至0.05：1，优选的，摩尔比为0.02：1至0.05：1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二溶剂为以下任一：DMF、甲苯和水体积比为(2～4)：1的混合溶剂、四氢呋喃和水体积比为(2～4)：1的混合溶剂、DMSO、1,4-二氧六环和水体积比为(2～4)：1的混合溶剂，优选甲苯和水体积比为(2～4)：1的混合溶剂。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物3与化合物4的摩尔比为1.2：1至1.5：1，优选为1.3：1至1.51；优选的，第二步的反应温度80-90℃。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应和第二步反应均是在氮气保护下进行。2CN114478204A说明书1/4页一种达格列净杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种达格列净杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。背景技术[0002](1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)，化合物1其结构为：[0003][0004]达格列净Dapagliflozin是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。它是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，是一种钠-葡萄糖依赖性转运蛋白SGLT2抑制剂。达格列净的作用机制是通过抑制表达于肾脏的转运蛋白2(SGLT2)，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。[0005]目前，公开的合成达格列净的方法中，大多数采用5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷为起始物料，在第一步耦合反应中，要求的反应条件比较严格，如无水无氧，但在放大生产中就可能会产生自身偶联杂质。其中,自身偶联杂质(化合物2)结构式如下：[0